CA-4948 yhdistelmänä FOLFOX/PD-1-estäjän +/- trastutsumabin kanssa hoitamattomaan, leikkaamattomaan maha- ja ruokatorvisyöpään

Sisällyttämiskriteerit:

• Pitkälle edennyt ei-leikkauksellinen tai metastaattinen histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahalaukun, ruokatorven liitoskohdan tai ruokatorven adenokarsinooma tai levyepiteelisyöpä
• RECIST:n määrittelemä mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus 1.1.
• Vain laajennuskohortit: Leesiot, joista voidaan ottaa biopsia. PI voi poiketa tästä kriteeristä dokumentoidun keskustelun jälkeen hoitavan lääkärin kanssa.

• Tunnettu HER2-status, jos histologia on adenokarsinooma ennen ilmoittautumista; paikallisen CLIA-laboratorion tulokset hyväksytään.

  • Annoksen nostoa varten potilailla on oltava dokumentoitu HER2-negatiivinen syöpä.
  • Annoksen laajentamista varten potilaat rekisteröidään joko HER2-positiiviseen tai negatiiviseen kohorttiin ilmoittautumishetkellä

• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa ei-leikkauskelpoiseen/edenneen maha-, GEJ- tai ruokatorven syövän hoitoon.

  • Neoadjuvantti tai systeeminen adjuvanttihoito on sallittu; kirurgisen resektion olisi kuitenkin pitänyt olla > 12 kuukautta suunnitellusta C1D1:stä.
  • Lopullinen kemoterapia on sallittu, jos viimeinen kemoterapian tai sädehoidon päivämäärä (sen mukaan, kumpi on uudempi) on > 3 kuukautta suunnitellusta C1D1:stä.
  • Aikaisempi palliatiivinen sädehoito, mukaan lukien aivojen säteilytys, ei-leikkaustilassa sallitaan, mutta viimeisen hoitopäivän tulee olla >10 päivää suunnitellusta C1D1:stä.
• Vähintään 18-vuotias
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcl
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin ASAT ja ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x IULN tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan
• Vain laajennuskohortin B potilaat: LVEF yli LLN MUGA:n tai ECHO:n mukaan
• CA-4948:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävästä ehkäisystä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän tutkimussuunnitelmaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimuksen ajan ja 3 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve vaihtoehtoisille, kokonaisvaltaisille, naturopaattisille tai kasvitieteellisille formulaatioille, joita käytetään syövän hoitoon. Lääkemarihuanan käyttö on sallittua.
• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta 1) pahanlaatuisia kasvaimia, joiden kaikki hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta; 2) tai tunnetut indolentit pahanlaatuiset kasvaimet, jotka eivät vaadi hoitoa eivätkä todennäköisesti muuta metastaattisen maha-, GEJ- tai ruokatorven syövän hoidon kulkua.
• Historiallinen allogeeninen elin- tai kantasolusiirto
• Tällä hetkellä saa muita tutkittavia terapeuttisia aineita. Kuvantamistutkimuksiin liittyvät tutkimukselliset merkkiaineet ovat sallittuja 7 päivän pesulla.
• Kliinisesti aktiivinen keskushermoston etäpesäke; hoidettu ja oireeton etäpesäke sallittu PI:n harkinnan mukaan. Aivojen sädehoito on saatava päätökseen > 10 päivää ennen suunniteltua C1D1:tä.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin CA-4948, FOLFOX, nivolumabi, trastutsumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään aiheuttavan pidentynyttä QTc-aikaa ja/tai Torsades de Pointesia tai joilla on aiemmin esiintynyt Torsades de Pointesin riskitekijöitä.
• Interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkokuume ≥ G2
• Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• QTc (Bazett) >470 ms EKG-seulonnassa
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi heikentää CA-4948:n imeytymistä tai kyvyttömyyttä niellä CA-4948:aa
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö
• Raskaana oleva ja/tai imettävä. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• HIV-potilaat ovat kelvollisia, elleivät heidän CD4+ T-solumääränsä ole < 350 solua/mcL tai heillä ei ole AIDS:in määrittelevää opportunistista infektiota rekisteröintiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suositellaan samanaikaista hoitoa tehokkaalla ART-hoidolla DHHS-hoitoohjeiden mukaisesti. Suosittelemme tiettyjen ART-aineiden poissulkemista ennustettujen lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten perusteella (eli herkillä CYP3A4-substraateilla samanaikainen voimakkaiden CYP3A4-estäjien (ritonaviiri ja kobisistaatti) tai induktorien (efavirentsi) tulisi olla vasta-aiheisia.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Osallistujat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, euthyroid-osallistujat, joilla on ollut Graven tauti (osallistujien, joilla epäillään kilpirauhasen autoimmuunisairautta, on oltava negatiivinen tyroglobuliinin ja kilpirauhasen peroksidaasivasta-aineiden ja kilpirauhasen stimuloivan immunoglobuliinin suhteen tutkimushoidon ensimmäinen annos), psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ulkoisen laukaisevan vaikutuksen puuttuessa, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan PI:n kanssa.
• Osallistujat, joilla on sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisonia tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimushoidosta lukuun ottamatta lisämunuaisen korvaussteroidiannoksia > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa. Huomautus: lyhyt steroidihoito (< 5 päivää) enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua. Inhaloitava intranasaalinen, nivelensisäinen ja paikallinen steroidien käyttö on sallittua.