CA-4948 in combinazione con inibitore FOLFOX/PD-1 +/- Trastuzumab per carcinoma gastrico ed esofageo non resecabile non trattato

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma a cellule squamose dello stomaco, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago
• Malattia misurabile o valutabile definita da RECIST 1.1.
• Solo coorti di espansione: lesioni suscettibili di ricerca bioptica. Questo criterio può essere derogato dal PI dopo una discussione documentata con il medico curante.

• Stato HER2 noto se l'istologia è un adenocarcinoma prima dell'arruolamento; i risultati del laboratorio CLIA locale sono accettabili.

  • Per l'aumento della dose, i pazienti devono avere un cancro HER2 negativo documentato.
  • Per l'espansione della dose, i pazienti verranno arruolati in coorti HER2 positive o negative al momento dell'arruolamento

• Nessun precedente trattamento sistemico per carcinoma gastrico, GEJ o esofageo non resecabile/avanzato.

  • È consentita la terapia sistemica neoadiuvante o adiuvante; tuttavia, la resezione chirurgica avrebbe dovuto essere > 12 mesi dal previsto C1D1.
  • La chemioradioterapia definitiva è consentita se l'ultima data di chemioterapia o radioterapia (qualunque sia più recente) è > 3 mesi dal C1D1 pianificato.
  • È consentita una precedente radioterapia palliativa, inclusa la radioterapia cerebrale, nel contesto non resecabile, ma l'ultima data di trattamento deve essere > 10 giorni dal C1D1 pianificato.
• Almeno 18 anni di età
• Performance status ECOG 0 o 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, a meno che non vi siano metastasi epatiche, nel qual caso AST e ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN o clearance della creatinina > 50 ml/min secondo Cockcroft-Gault
• Solo pazienti della coorte di espansione B: LVEF sopra LLN come valutato da MUGA o ECHO
• Gli effetti di CA-4948 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata dello studio e 3 mesi dopo il completamento dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o necessità prevista di formulazioni alternative, olistiche, naturopatiche o botaniche utilizzate ai fini del trattamento del cancro. L'uso di marijuana medica è consentito.
• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione di 1) tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia; 2) o tumori maligni indolenti noti che non richiedono trattamento e probabilmente non altereranno il corso del trattamento del cancro metastatico gastrico, GEJ o esofageo.
• Storia di trapianto allogenico di organi o cellule staminali
• Attualmente in trattamento con altri agenti terapeutici sperimentali. I traccianti investigativi relativi agli studi di imaging sono consentiti con un periodo di sospensione di 7 giorni.
• Metastasi del SNC clinicamente attive; metastasi trattate e asintomatiche ammesse a discrezione del PI. La radioterapia al cervello deve essere completata > 10 giorni prima del C1D1 pianificato.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CA-4948, FOLFOX, nivolumab, trastuzumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di causare QTc prolungato e/o torsioni di punta o una storia di fattori di rischio per torsioni di punta.
• Presenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite ≥ G2
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• QTc (Bazett) >470ms all'ECG di screening
• Condizione gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento di CA-4948 o l'incapacità di ingerire CA-4948
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
• I pazienti con HIV sono idonei a meno che la loro conta di linfociti T CD4+ non sia < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS. Raccomandare l'esclusione di agenti antiretrovirali specifici sulla base delle interazioni farmaco-farmaco previste (ad esempio, per i substrati sensibili del CYP3A4, i forti inibitori concomitanti del CYP3A4 (ritonavir e cobicistat) o gli induttori (efavirenz) dovrebbero essere controindicati).
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, partecipanti eutiroidei con una storia di morbo di Grave (i partecipanti con sospetti disturbi autoimmuni della tiroide devono essere negativi per gli anticorpi anti-tireoglobulina e perossidasi tiroidea e per l'immunoglobulina stimolante la tiroide prima della prima dose del trattamento in studio), la psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate ad arruolarsi dopo aver discusso con il PI.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal trattamento in studio ad eccezione delle dosi di steroidi sostitutivi surrenali> 10 mg al giorno di prednisone equivalente in assenza di malattia autoimmune attiva. Nota: è consentito il trattamento con un breve ciclo di steroidi (<5 giorni) fino a 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria intranasale, intrarticolare e topica.