CA-4948 em combinação com inibidor de FOLFOX/PD-1 +/- trastuzumabe para câncer gástrico e esofágico irressecável não tratado

Critério de inclusão:

• Adenocarcinoma avançado irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente ou carcinoma de células escamosas do estômago, junção gastroesofágica ou esôfago
• Doença mensurável ou avaliável definida pelo RECIST 1.1.
• Apenas coortes de expansão: lesões passíveis de biópsia de pesquisa. Este critério pode ser dispensado pelo PI após discussão documentada com o médico assistente.

• Status HER2 conhecido se a histologia for adenocarcinoma antes da inscrição; resultados do laboratório CLIA local são aceitáveis.

  • Para escalonamento de dose, os pacientes devem ter câncer HER2 negativo documentado.
  • Para expansão de dose, os pacientes serão inscritos em coortes HER2 positivos ou negativos no momento da inscrição

• Nenhum tratamento sistêmico prévio para câncer gástrico, GEJ ou esofágico irressecável/avançado.

  • A terapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante é permitida; no entanto, a ressecção cirúrgica deveria ter ocorrido > 12 meses a partir do C1D1 planejado.
  • A quimiorradiação definitiva é permitida se a última data de quimioterapia ou radiação (o que for mais recente) for > 3 meses a partir do C1D1 planejado.
  • A radioterapia paliativa anterior, incluindo radiação cerebral, no cenário irressecável é permitida, mas a data do último tratamento deve ser > 10 dias a partir do C1D1 planejado.
• Pelo menos 18 anos de idade
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcl
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que AST e ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN ou depuração de creatinina > 50 mL/min por Cockcroft-Gault
• Apenas pacientes da Coorte B de expansão: FEVE acima do LIN conforme avaliado por MUGA ou ECO
• Os efeitos do CA-4948 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o estudo e 3 meses após a conclusão do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Uso atual ou necessidade antecipada de formulações alternativas, holísticas, naturopatas ou botânicas usadas para fins de tratamento do câncer. O uso de maconha medicinal é permitido.
• Uma história de outra malignidade com exceção de 1) malignidades para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença; 2) ou malignidades indolentes conhecidas que não requerem tratamento e provavelmente não alterarão o curso do tratamento de câncer metastático gástrico, GEJ ou esofágico.
• História de órgão alogênico ou transplante de células-tronco
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes terapêuticos em investigação. Traçadores investigacionais relacionados a estudos de imagem são permitidos com intervalo de 7 dias.
• Metástase do SNC clinicamente ativa; metástases tratadas e assintomáticas permitidas a critério do PI. A radioterapia no cérebro deve ser concluída > 10 dias antes do C1D1 planejado.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a CA-4948, FOLFOX, nivolumab, trastuzumab ou outros agentes utilizados no estudo.
• Uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de causar QTc prolongado e/ou Torsades de Pointes ou histórico de fatores de risco para Torsades de Pointes.
• Presença de doença pulmonar intersticial ou pneumonite ≥ G2
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição.
• QTc (Bazett) >470ms no ECG de triagem
• Condição gastrointestinal que pode prejudicar a absorção de CA-4948 ou incapacidade de ingerir CA-4948
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após a entrada no estudo.
• Os pacientes com HIV são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam < 350 células/mcL ou tenham um histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS. Recomendar a exclusão de agentes ART específicos com base nas interações medicamentosas previstas (ou seja, para substratos sensíveis do CYP3A4, inibidores fortes concomitantes do CYP3A4 (ritonavir e cobicistate) ou indutores (efavirenz) devem ser contraindicados).
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, participantes eutireoideos com história de doença de Graves (participantes com suspeita de distúrbios autoimunes da tireoide devem ser negativos para tireoglobulina e anticorpos da peroxidase da tireoide e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da primeira dose do tratamento do estudo), psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições que não se espera que voltem a ocorrer na ausência de um desencadeador externo podem ser incluídas após discussão com o PI.
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do tratamento do estudo, exceto para doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários de prednisona equivalente na ausência de doença autoimune ativa. Observação: o tratamento com um ciclo curto de esteroides (< 5 dias) até 7 dias antes do início do tratamento do estudo é permitido. Usos intranasais, intra-articulares e de esteroides tópicos inalatórios são permitidos.