CA-4948 in Kombination mit FOLFOX/PD-1-Inhibitor +/- Trastuzumab bei unbehandeltem, nicht resezierbarem Magen- und Speiseröhrenkrebs

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes, histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder der Speiseröhre
• Messbare oder auswertbare Krankheit, definiert durch RECIST 1.1.
• Nur Erweiterungskohorten: Läsionen, die für eine Forschungsbiopsie geeignet sind. Auf dieses Kriterium kann der PI nach dokumentierter Absprache mit dem behandelnden Arzt verzichten.

• Bekannter HER2-Status, wenn die Histologie ein Adenokarzinom vor der Einschreibung ist; Ergebnisse vom örtlichen CLIA-Labor sind akzeptabel.

  • Für die Dosiseskalation müssen die Patienten einen dokumentierten HER2-negativen Krebs haben.
  • Für die Dosiserweiterung werden die Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme entweder in HER2-positive oder -negative Kohorten aufgenommen

• Keine vorherige systemische Behandlung bei inoperablem/fortgeschrittenem Magen-, GEJ- oder Speiseröhrenkrebs.

  • Eine neoadjuvante oder adjuvante systemische Therapie ist erlaubt; die chirurgische Resektion sollte jedoch > 12 Monate nach dem geplanten C1D1 liegen.
  • Eine definitive Radiochemotherapie ist zulässig, wenn das letzte Datum der Chemotherapie oder Bestrahlung (je nachdem, was jünger ist) > 3 Monate vor dem geplanten C1D1 liegt.
  • Eine vorherige palliative Strahlentherapie, einschließlich Bestrahlung des Gehirns, ist bei inoperablem Setting erlaubt, aber das letzte Behandlungsdatum sollte > 10 Tage nach dem geplanten C1D1 liegen.
• Mindestens 18 Jahre alt
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall sind AST und ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Nur Patienten der Erweiterungskohorte B: LVEF über LLN, wie von MUGA oder ECHO bewertet
• Die Auswirkungen von CA-4948 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studie und 3 Monate nach Abschluss der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Aktuelle Verwendung oder erwarteter Bedarf an alternativen, ganzheitlichen, naturheilkundlichen oder pflanzlichen Formulierungen, die zum Zweck der Krebsbehandlung verwendet werden. Die Verwendung von medizinischem Marihuana ist erlaubt.
• Eine Vorgeschichte anderer Malignome mit Ausnahme von 1) Malignomen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist; 2) oder bekannte indolente Malignome, die keiner Behandlung bedürfen und wahrscheinlich den Behandlungsverlauf von metastasiertem Magen-, GEJ- oder Speiseröhrenkrebs nicht verändern werden.
• Vorgeschichte einer allogenen Organ- oder Stammzelltransplantation
• Erhält derzeit andere Prüftherapeutika. Prüfmarker im Zusammenhang mit Bildgebungsstudien sind mit einer 7-tägigen Auswaschung zulässig.
• Klinisch aktive ZNS-Metastase; behandelt und asymptomatische Metastasierung nach Ermessen des PI erlaubt. Die Strahlentherapie des Gehirns muss > 10 Tage vor dem geplanten C1D1 abgeschlossen sein.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CA-4948, FOLFOX, Nivolumab, Trastuzumab oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit bekanntem Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder Torsades de Pointes oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes in der Vorgeschichte.
• Vorliegen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis ≥ G2
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• QTc (Bazett) >470 ms beim Screening-EKG
• Magen-Darm-Beschwerden, die die Aufnahme von CA-4948 oder die Unfähigkeit, CA-4948 aufzunehmen, beeinträchtigen könnten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit HIV sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahlen sind < 350 Zellen/μl oder sie haben innerhalb der 12 Monate vor der Registrierung eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen. Empfehlen Sie den Ausschluss bestimmter ART-Mittel basierend auf vorhergesagten Arzneimittelwechselwirkungen (d. h. bei empfindlichen CYP3A4-Substraten sollten gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir und Cobicistat) oder Induktoren (Efavirenz) kontraindiziert sein).
• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, euthyreote Teilnehmer mit Morbus Basedow in der Vorgeschichte (Teilnehmer mit Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankungen müssen vor Thyreoglobulin und Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern und Schilddrüsen-stimulierendem Immunglobulin negativ sein erste Dosis der Studienbehandlung), Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen nach Rücksprache mit dem PI aufgenommen werden.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Studienbehandlung erfordert, mit Ausnahme von Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent ohne aktive Autoimmunerkrankung. Hinweis: Die Behandlung mit einer kurzen Steroidkur (< 5 Tage) bis zu 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ist zulässig. Inhalative intranasale, intraartikuläre und topische Steroidanwendungen sind erlaubt.