CA-4948 w połączeniu z inhibitorem FOLFOX/PD-1 +/- trastuzumab w leczeniu nieleczonego nieresekcyjnego raka żołądka i przełyku

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany nieoperacyjny lub z przerzutami potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak lub rak płaskonabłonkowy żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba zdefiniowana przez RECIST 1.1.
• Tylko kohorty ekspansji: zmiany nadające się do biopsji badawczej. PI może odstąpić od tego kryterium po udokumentowanej dyskusji z lekarzem prowadzącym.

• Znany status HER2, jeśli histologia wskazuje na gruczolakoraka przed włączeniem; wyniki z lokalnego laboratorium CLIA są dopuszczalne.

  • W przypadku eskalacji dawki pacjenci muszą mieć udokumentowany nowotwór HER2-ujemny.
  • W przypadku zwiększania dawki pacjenci zostaną włączeni do kohort HER2-dodatnich lub ujemnych w momencie włączenia

• Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego nieoperacyjnego/zaawansowanego raka żołądka, GEJ lub przełyku.

  • Dozwolona jest terapia systemowa neoadiuwantowa lub adjuwantowa; jednak resekcja chirurgiczna powinna być > 12 miesięcy od planowanego C1D1.
  • Definitywne radiochemioterapia jest dozwolona, ​​jeśli ostatnia data chemioterapii lub radioterapii (w zależności od tego, która data jest późniejsza) przypada > 3 miesiące od planowanej C1D1.
  • Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia paliatywna, w tym radioterapia mózgu, w sytuacji nieoperacyjnej, ale data ostatniego leczenia powinna przypadać >10 dni od planowanej C1D1.
• Co najmniej 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku AST i ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatynina ≤ 1,5 x IULN lub klirens kreatyniny > 50 ml/min wg Cockcroft-Gault
• Tylko pacjenci z rozszerzonej kohorty B: LVEF powyżej DGN według oceny MUGA lub ECHO
• Wpływ CA-4948 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania badania i 3 miesiące po zakończeniu badania
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

• Bieżące stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na alternatywne, holistyczne, naturopatyczne lub botaniczne preparaty stosowane w leczeniu raka. Używanie medycznej marihuany jest dozwolone.
• Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem 1) nowotworów złośliwych, w przypadku których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma objawów choroby; 2) lub znane łagodne nowotwory złośliwe, które nie wymagają leczenia i prawdopodobnie nie zmienią przebiegu leczenia przerzutowego raka żołądka, GEJ lub przełyku.
• Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub komórek macierzystych
• Obecnie przyjmuje jakiekolwiek inne badane środki terapeutyczne. Wskaźniki badawcze związane z badaniami obrazowymi są dozwolone z 7-dniowym wymywaniem.
• Klinicznie czynne przerzuty do OUN; leczone i bezobjawowe przerzuty dozwolone według uznania PI. Radioterapię mózgu należy zakończyć > 10 dni przed planowanym C1D1.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do CA-4948, FOLFOX, niwolumabu, trastuzumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QTc i (lub) Torsades de Pointes lub czynników ryzyka wystąpienia Torsades de Pointes w wywiadzie.
• Obecność śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc ≥ G2
• Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem.
• QTc (Bazett) >470ms w przesiewowym EKG
• Stan żołądkowo-jelitowy, który może zaburzać wchłanianie CA-4948 lub niemożność spożycia CA-4948
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub zaburzenia rytmu serca
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia badania.
• Pacjenci z HIV kwalifikują się, chyba że ich liczba limfocytów T CD4+ wynosi < 350 komórek/mcL lub jeśli w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją przebyli zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS. Zaleca się jednoczesne leczenie ze skuteczną ART zgodnie z wytycznymi leczenia DHHS. Zaleca się wykluczenie określonych środków ART w oparciu o przewidywane interakcje międzylekowe (tj. w przypadku wrażliwych substratów CYP3A4 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir i kobicystat) lub induktorów (efawirenz) powinno być przeciwwskazane).
• Uczestnicy z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, uczestnicy z eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (uczestnicy z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed pierwsza dawka badanego leku), łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, w przypadku których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączone po omówieniu z lekarzem prowadzącym.
• Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu dziennie lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni leczenia w ramach badania, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza > 10 mg równoważnych prednizonu dziennie przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uwaga: dozwolone jest leczenie krótkim cyklem sterydów (< 5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest stosowanie steroidów wziewnych donosowo, dostawowo i miejscowo.