CA-4948 en association avec l'inhibiteur FOLFOX/PD-1 +/- trastuzumab pour le cancer gastrique et œsophagien non traité non résécable

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome avancé non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ou carcinome épidermoïde de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'œsophage
• Maladie mesurable ou évaluable définie par RECIST 1.1.
• Cohortes d'expansion uniquement : lésions susceptibles de faire l'objet d'une biopsie de recherche. Ce critère peut être dérogé par le PI après discussion documentée avec le médecin traitant.

• Statut HER2 connu si l'histologie est un adénocarcinome avant l'inscription ; les résultats du laboratoire CLIA local sont acceptables.

  • Pour l'escalade de dose, les patients doivent avoir un cancer HER2 négatif documenté.
  • Pour l'extension de dose, les patients seront inscrits dans des cohortes HER2 positives ou négatives au moment de l'inscription

• Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer gastrique, GEJ ou œsophagien non résécable/avancé.

  • La thérapie systémique néoadjuvante ou adjuvante est autorisée ; cependant, la résection chirurgicale aurait dû être > 12 mois à partir du C1D1 prévu.
  • La chimioradiothérapie définitive est autorisée si la dernière date de chimiothérapie ou de radiothérapie (selon la date la plus récente) est > 3 mois après le C1D1 prévu.
  • Une radiothérapie palliative antérieure, y compris une radiothérapie cérébrale, dans un contexte non résécable est autorisée, mais la date du dernier traitement doit être supérieure à 10 jours après le C1D1 prévu.
• Au moins 18 ans
• Statut de performance ECOG 0 ou 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcl
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcl
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas AST et ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Créatinine ≤ 1,5 x IULN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min selon Cockcroft-Gault
• Patients de la cohorte d'expansion B uniquement : FEVG supérieure à LLN telle qu'évaluée par MUGA ou ECHO
• Les effets du CA-4948 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de l'étude et 3 mois après la fin de l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de formulations alternatives, holistiques, naturopathiques ou botaniques utilisées à des fins de traitement du cancer. L'usage de la marijuana médicale est autorisé.
• Une histoire d'autres tumeurs malignes à l'exception de 1) les tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'enregistrement et le patient n'a aucun signe de maladie ; 2) ou des tumeurs malignes indolentes connues qui ne nécessitent pas de traitement et qui ne modifieront probablement pas le cours du traitement du cancer gastrique métastatique, du GEJ ou de l'œsophage.
• Antécédents d'allogreffe d'organe ou de cellules souches
• Recevant actuellement tout autre agent thérapeutique expérimental. Les traceurs expérimentaux liés aux études d'imagerie sont autorisés avec un sevrage de 7 jours.
• métastases du SNC cliniquement actives ; métastases traitées et asymptomatiques autorisées à la discrétion du PI. La radiothérapie au cerveau doit être terminée > 10 jours avant le C1D1 prévu.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CA-4948, FOLFOX, nivolumab, trastuzumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Utilisation concomitante de médicaments avec un risque connu d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de torsades de pointes ou antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes.
• Présence d'une pneumopathie interstitielle ou d'une pneumonite ≥ G2
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription.
• QTc (Bazett) > 470 ms sur ECG de dépistage
• Affection gastro-intestinale pouvant nuire à l'absorption du CA-4948 ou incapacité à ingérer le CA-4948
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Les patients séropositifs sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit < 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé. Recommander l'exclusion d'agents antirétroviraux spécifiques sur la base des interactions médicamenteuses prévues (c'est-à-dire, pour les substrats sensibles du CYP3A4, les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ritonavir et cobicistat) ou les inducteurs (éfavirenz) doivent être contre-indiqués).
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, les participants euthyroïdiens ayant des antécédents de maladie de Grave (les participants suspectés de troubles thyroïdiens auto-immuns doivent être négatifs pour la thyroglobuline et les anticorps contre la peroxydase thyroïdienne et l'immunoglobuline stimulant la thyroïde avant première dose du traitement à l'étude), le psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou les conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire après avoir discuté avec le PI.
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le traitement à l'étude, à l'exception des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent de prednisone par jour en l'absence de maladie auto-immune active. Remarque : le traitement avec une courte cure de stéroïdes (< 5 jours) jusqu'à 7 jours avant le début du traitement de l'étude est autorisé. Les utilisations intranasales, intra-articulaires et topiques de stéroïdes inhalés sont autorisées.