Dechiffreringsprinsipper for nettverksdynamikk som ligger til grunn for depresjonssymptom alvorlighetsgrad fra flerdagers intrakranielle opptak hos pasienter med stor depresjon

Bakgrunn:

Major depresjon (MDD) er en ledende årsak til funksjonshemming over hele verden, med høye behandlingsmotstand. Dette taler sterkt om behovet for å forbedre vår forståelse av årsakene og underliggende nevrobiologi av denne tilstanden, slik at vi kan utvikle forbedrede behandlinger. Vår nåværende forståelse av MDD er ganske begrenset. Tilgjengelige bevis peker imidlertid på dysfunksjon i distribuerte nevrale nettverk, et perspektiv som stemmer overens med den etiologiske og diagnostiske heterogeniteten til denne lidelsen. Mens avbildning og elektroencefalografi (EEG) har bidratt til å identifisere MDD -kretsløp, er det ikke oppnådd enighet om identifisering av diagnostiske biomarkører. Videre er dynamikken i MDD -kretsløp i forhold til symptomens alvorlighetsgrad ukjent. Hvorvidt det er nevrale signaturer av kretsløp som definerer MDD -symptomens alvorlighetsgrad, og i hvilken grad disse kretsene er modifiserbare ved bruk av direkte elektrisk stimulering, er ubesvarte spørsmål som er kritiske for terapeutisk fremgang.

Intrakraniell EEG (IEEG) tilbyr en lovende metode med høy oppløsning for å studere nettverksfundamentals og bidra til å belyse den nevrale dysfunksjonen som ligger til grunn for MDD. For første gang har vi muligheten til å bruke denne teknikken til å studere kretsløp hos MDD hos pasienter som deltar i en klinisk studie med personlig responsiv neurostimulering for behandlingsresistent depresjon (Presidio). I trinn 1 blir deltakerne implantert med 160 elektroder over 10 hjernested i 10 dager for å målrette hjernens plassering av kronisk dyp hjernestimulering fører i trinn 2. Dette stadiet gir den unike muligheten til å studere prinsipper for MDD-kretser fra kortikale og dype hjernestrukturer over en flerdagers periode. Den nåværende studien utnytter den muligheten. Det er en tilleggsstudie til Presidio -studien der vi vil ha muligheten til å utføre et sett med eksperimenter som etablerer grunnleggende prinsipper for nettverksdynamikk som ligger til grunn for MDD fra direkte nevrale opptak.

Dette prosjektet er organisert rundt hovedkonseptet om at dysfunksjon i hjernekretsen gjenspeiles i unormale signaturer av funksjonell tilkobling og rytmisk lokal feltaktivitet. Det overordnede målet er å etablere bevis-av-konsept for to grunnleggende prinsipper for kretsfunksjon i depresjon: i) at kretsfunksjoner er relatert til MDD-symptomens alvorlighetsgrad, og ii) at forstyrrelse med fokal elektrisk stimulering kan endre disse kretsene akutt. Vår begrunnelse for denne studien er basert på: 1) Foreløpig arbeid, der vi identifiserte et sett med tilkoblings- og aktivitetsfunksjoner som var forutsigbare for en diagnose av co-morbid depresjon hos pasienter med epilepsi; 2) Publisert arbeid av vår gruppe som fant målrettet stimulering akutt endrer humør og spektralkraft på tvers av et bredt nettverk hos pasienter med epilepsi; og 3) pilotdata for dette forslaget der vi fastslår bevis-av-konsept for at MDD-symptomets alvorlighetsgrad tilstander kan defineres ved hjelp av en 6-spørsmålsversjon av Hamilton Depression Rating Scale (HAMD6). Det er fortsatt ukjent om kretsfunksjoner identifisert i en epilepsipopulasjon er generaliserbare for pasienter med MDD i fravær av epilepsi, og måten disse nevrale funksjonene varierer med symptomtilstander - spørsmål vi kan ta opp i dette forslaget. Vi antar at et sett med nevrale tilkoblings- og aktivitetsfunksjoner vil karakterisere symptomens alvorlighetsgrad i MDD som impliserer potensialet deres til å tjene som en tilstand kontra trekk MDD -biomarkør, og at kretsfunksjoner kan modifiseres akutt ved hjernestimulering som indikerer potensialet deres til å tjene som et terapimål.

Mål:

1. Mål 1. Biomarkørutvikling: Karakteriser mønsteret for nettverkstilkobling og aktivitet som er assosiert med symptomens alvorlighetsgrad. Målet med dette målet er å etablere Proof-of Concept at kretsfunksjoner er relatert til Major Depressive Disorder (MDD) symptom alvorlighetsgrad. Vår arbeidshypotese er at spektral aktivitet og tilkobling innen og over amygdala, hippocampus, SGC, OFC og VC vil fange flertallet av variansen i MDD -symptomets alvorlighetsgrad. Begrunnelsen bak dette målet er foreløpig arbeid som impliserer kortikolimbiske kretsfunksjoner i diagnostiske biomarkører i MDD, og ​​pilotdataene våre som viser funksjoner for å være forutsigbare for symptomtilstand.
2. Mål 2. Akutt endring med kretsforstyrrelser: karakteriser kapasiteten for korte (2-10 minutter) perioder med målrettet elektrisk stimulering for å endre tilkobling og aktivitet akutt. Målet med dette målet er å fastslå bevis-av-konsept for at målrettet elektrisk stimulering akutt kan endre kretsaktivitet og tilkoblingsfunksjoner som indikerer potensialet deres til å tjene som terapimål. Vår arbeidshypotese er at grafteoretiske egenskaper til MDD -nettverksnoder vil skille deres kapasitet til å påvirke nettverkstilkobling og aktivitet etter stimulering. Begrunnelsen er arbeid av vår gruppe som fant stimulering til kortikolimbiske mål endret akutt spektralkraft over et nettverk, og at nodale egenskaper utøver prediktive effekter av stimulering på nettverk ved epilepsi. En node med høy outdegree er et knutepunkt for høy nettverksinnflytelse og kan være en indikasjon på et godt behandlingsmål. I motsetning til dette antyder en node med høy indegree et område som er påvirket av stimulering i andre regioner og kan spille en rolle i å føle modifiserbare nevrale signaturer av MDD.