Descifrar principios de la dinámica de la red subyacente a la gravedad de los síntomas de la depresión de los registros intracraneales de varios días en pacientes con depresión mayor

Fondo:

La depresión mayor (MDD) es una causa principal de discapacidad en todo el mundo, con altas tasas de resistencia al tratamiento. Esto habla fuertemente de la necesidad de mejorar nuestra comprensión de las causas y la neurobiología subyacente de esta afección para que podamos desarrollar tratamientos mejorados. Nuestra comprensión actual de MDD es bastante limitada. Sin embargo, la evidencia disponible apunta a la disfunción en redes neuronales distribuidas, una perspectiva consistente con la heterogeneidad etiológica y diagnóstica de este trastorno. Si bien las imágenes y la electroencefalografía (EEG) han ayudado a identificar los circuitos MDD, no se ha alcanzado consenso sobre la identificación de biomarcadores de diagnóstico. Además, se desconoce la dinámica de los circuitos MDD en relación con la gravedad de los síntomas. Si existen firmas neurales de circuitos que definen los estados de gravedad de los síntomas de MDD y la medida en que estos circuitos son modificables utilizando estimulación eléctrica directa son preguntas sin respuesta críticas para el avance terapéutico.

El EEG intracraneal (IEEG) ofrece un método prometedor de alta resolución para estudiar los fundamentos de la red y ayudar a dilucidar la disfunción neuronal subyacente al MDD. Por primera vez, tenemos la oportunidad de usar esta técnica para estudiar circuitos en MDD en pacientes que participan en un ensayo clínico de neuroestimulación personalizada receptiva para la depresión resistente al tratamiento (Presidio). En la etapa 1, los participantes se implantan con 160 electrodos en 10 sitios cerebrales durante 10 días para atacar la colocación del sitio del sitio del cerebro de los conductos crónicos de estimulación cerebral profunda en la etapa 2. Esta etapa ofrece la oportunidad única de estudiar principios de los circuitos MDD de estructuras cerebrales corticales y profundas durante un período de varios días. El estudio actual capitaliza esa oportunidad. Es un estudio auxiliar para el ensayo Presidio donde tendremos la oportunidad de realizar un conjunto de experimentos que establecen principios básicos de la dinámica de redes subyacentes a MDD de grabaciones neuronales directas.

Este proyecto se organiza en torno al concepto principal de que la disfunción del circuito cerebral se refleja en firmas anormales de conectividad funcional y actividad rítmica de campo local. El objetivo general es establecer una prueba de concepto para dos principios fundamentales de la función del circuito en la depresión: i) que las características del circuito están relacionadas con la gravedad de los síntomas de MDD, y ii) que la perturbación con la estimulación eléctrica focal puede modificar de manera aguda estos circuitos. Nuestra justificación para este estudio se basa en: 1) trabajo preliminar, en el que identificamos un conjunto de características de conectividad y actividad que fueron predictivas de un diagnóstico de depresión comórbida en pacientes con epilepsia; 2) Trabajo publicado de nuestro grupo que encontró que la estimulación dirigida cambia agudamente el estado de ánimo y el poder espectral en una red amplia en pacientes con epilepsia; y 3) datos piloto para esta propuesta en la que establecemos la prueba de concepto de que los estados de gravedad de los síntomas de MDD pueden definirse utilizando una versión de 6 preguntas de la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HAMD6). Se desconoce si las características del circuito identificadas en una población de epilepsia son generalizables para pacientes con MDD en ausencia de epilepsia y la forma en que estas características neuronales varían con los estados de síntomas, preguntas que podemos abordar en esta propuesta. Presumimos que un conjunto de características de conectividad y actividad neural caracterizará los estados de gravedad de los síntomas en MDD, lo que implica su potencial para servir como un biomarcador de MDD de estado frente a rasgo, y que las características del circuito pueden modificarse de manera aguda por la estimulación cerebral que indica su potencial para servir como un objetivo de terapia.

Objetivos:

1. Objetivo 1. Desarrollo de biomarcadores: caracterizar el patrón de conectividad y actividad de la red que está asociada con la gravedad de los síntomas. El objetivo de este objetivo es establecer una prueba de concepto de que las características del circuito están relacionadas con la gravedad de los síntomas del trastorno depresivo mayor (MDD). Nuestra hipótesis de trabajo es que la actividad espectral y la conectividad dentro y a través de la amígdala, el hipocampo, SGC, OFC y VC capturarán la mayoría de la varianza en la gravedad de los síntomas de MDD. La justificación detrás de este objetivo es el trabajo preliminar que implica las características del circuito corticolímbico en biomarcadores de diagnóstico en MDD, y nuestros datos piloto que muestran características predictivas para el estado de los síntomas.
2. Objetivo 2. Cambio agudo con la perturbación del circuito: caracterizar la capacidad de los períodos breves (2-10 min) de estimulación eléctrica dirigida para modificar de manera aguda la conectividad y la actividad. El objetivo de este objetivo es establecer la prueba de concepto de que la estimulación eléctrica dirigida puede modificar de manera aguda la actividad del circuito y las características de conectividad que indican su potencial para servir como objetivos de terapia. Nuestra hipótesis de trabajo es que las propiedades teóricas de los gráficos de los nodos de la red MDD distinguirán su capacidad para afectar la conectividad de la red y la actividad después de la estimulación. La justificación es el trabajo de nuestro grupo que encontró la estimulación a los objetivos corticolimbicos que cambian de forma espectral de manera aguda en una red, y que las propiedades nodales ejercen efectos predictivos de la estimulación en las redes en la epilepsia. Un nodo con alto outregrado es un centro de alta influencia de la red y podría ser indicativo de un buen objetivo de tratamiento. Por el contrario, un nodo con alto Indegree sugiere una región que está influenciada por la estimulación en otras regiones y puede desempeñar un papel en la detección de firmas neurales modificables de MDD.