Dechiffrere principper for netværksdynamik, der ligger til grund for depression symptomens sværhedsgrad fra flerdages intrakranielle optagelser hos patienter med større depression

Baggrund:

Major depression (MDD) er en førende årsag til handicap over hele verden med høje behandlingsresistens. Dette taler stærkt for behovet for at forbedre vores forståelse af årsagerne og den underliggende neurobiologi i denne tilstand, så vi kan udvikle forbedrede behandlinger. Vores nuværende forståelse af MDD er ret begrænset. Tilgængelig bevis peger imidlertid på dysfunktion i distribuerede neurale netværk, et perspektiv, der er i overensstemmelse med den etiologiske og diagnostiske heterogenitet af denne lidelse. Mens billeddannelse og elektroencefalografi (EEG) har bidraget til at identificere MDD -kredsløb, er der ikke nået nogen konsensus om identifikationen af ​​diagnostiske biomarkører. Endvidere er dynamikken i MDD -kredsløb i relation til symptomens sværhedsgrad ukendt. Hvorvidt der er neurale signaturer af kredsløb, der definerer MDD -symptomens sværhedsgrad, og i hvilket omfang disse kredsløb kan modificeres ved hjælp af direkte elektrisk stimulering er ubesvarede spørgsmål, der er kritiske for terapeutisk fremgang.

Intracranial EEG (IEEG) tilbyder en lovende metode med høj opløsning til at studere netværksfundament og hjælpe med at belyse den neurale dysfunktion, der ligger til grund for MDD. For første gang har vi muligheden for at bruge denne teknik til at studere kredsløb hos MDD hos patienter, der deltager i et klinisk forsøg med personlig responsiv neurostimulering til behandlingsresistent depression (Presidio). I trin 1 implanteres deltagerne med 160 elektroder på 10 hjernepladser i 10 dage for at målrette hovedpladsen til hjerneplads af kronisk dyb hjernestimulering fører i trin 2. Denne fase giver den unikke mulighed for at studere principper for MDD-kredsløb fra kortikale og dybe hjernestrukturer over en flerdagsperiode. Den aktuelle undersøgelse kapitaliserer den mulighed. Det er en supplerende undersøgelse af Presidio -forsøget, hvor vi får mulighed for at udføre et sæt eksperimenter, der etablerer grundlæggende principper for netværksdynamik, der ligger til grund for MDD fra direkte neurale optagelser.

Dette projekt er organiseret omkring det vigtigste koncept, at dysfunktion i hjernekredsløb afspejles i unormale underskrifter af funktionel forbindelse og rytmisk lokalfeltaktivitet. Det overordnede mål er at etablere proof-of-konceptet for to grundlæggende principper for kredsløbsfunktion i depression: i), at kredsløbsfunktioner er relateret til MDD-symptomens sværhedsgrad, og ii), som forstyrrelse med fokal elektrisk stimulering akut kan ændre disse kredsløb. Vores begrundelse for denne undersøgelse er baseret på: 1) foreløbigt arbejde, hvor vi identificerede et sæt tilslutnings- og aktivitetsfunktioner, der var forudsigelig for en diagnose af co-morbid depression hos patienter med epilepsi; 2) offentliggjort arbejde af vores gruppe, der fandt målrettet stimulering, ændrer akut humør og spektralkraft på tværs af et bredt netværk hos patienter med epilepsi; og 3) pilotdata for dette forslag, hvor vi opretter proof-of-concept om, at MDD-symptomens sværhedsgrad kan defineres ved hjælp af en 6-spørgsmålsversion af Hamilton Depression Rating Scale (HAMD6). Det forbliver ukendt, om kredsløbsfunktioner, der er identificeret i en epilepsipopulation, kan generaliseres for patienter med MDD i fravær af epilepsi, og den måde, hvorpå disse neurale træk varierer med symptomtilstande - spørgsmål, vi kan tackle i dette forslag. Vi antager, at et sæt neurale forbindelses- og aktivitetsfunktioner vil karakterisere symptomens sværhedsgrad i MDD, der indebærer deres potentiale til at tjene som en tilstand vs. egenskab MDD -biomarkør, og at kredsløbsfunktioner kan modificeres akut ved hjernestimulering, der indikerer deres potentiale til at tjene som et terapimål.

Mål:

1. Mål 1. Biomarkørudvikling: Karakteriser mønsteret for netværksforbindelse og aktivitet, der er forbundet med symptomens sværhedsgrad. Formålet med dette mål er at etablere proof-of-koncept, at kredsløbsfunktioner er relateret til større depressiv lidelse (MDD) symptomens sværhedsgrad. Vores arbejdshypotese er, at spektral aktivitet og forbindelse inden for og på tværs af amygdala, hippocampus, SGC, OFC og VC vil fange størstedelen af ​​variansen i MDD -symptomens sværhedsgrad. Begrundelsen bag dette mål er et foreløbigt arbejde, der indebærer kortikolimbiske kredsløbsfunktioner i diagnostiske biomarkører i MDD, og ​​vores pilotdata, der viser funktioner, er forudsigelige for symptomtilstand.
2. AIM 2.. Akut ændring med kredsløbsforstyrrelse: Karakteriserer kapaciteten i korte (2-10 minutter) perioder med målrettet elektrisk stimulering til akut at ændre forbindelse og aktivitet. Formålet med dette mål er at etablere proof-of-concept, at målrettet elektrisk stimulering akut kan ændre kredsløbsaktivitet og forbindelsesfunktioner, der indikerer deres potentiale til at tjene som terapimål. Vores arbejdshypotese er, at grafteoretiske egenskaber for MDD -netværksnoder vil skelne deres kapacitet til at påvirke netværksforbindelse og aktivitet efter stimulering. Begrundelsen er arbejde af vores gruppe, der fandt stimulering til kortikolimbiske mål akut ændret spektralkraft på tværs af et netværk, og at nodale egenskaber udøver forudsigelseseffekter af stimulering på netværk ved epilepsi. En knude med høj overskridelse er et knudepunkt for høj netværksindflydelse og kan være tegn på et godt behandlingsmål. I modsætning hertil antyder en knude med høje indegrafe en region, der er påvirket af stimulering i andre regioner og kan spille en rolle i sensing af modificerbare neurale underskrifter af MDD.