Decifrare i principi delle dinamiche di rete alla base della gravità dei sintomi della depressione dalle registrazioni intracraniche di più giorni nei pazienti con depressione maggiore

Sfondo:

La depressione maggiore (MDD) è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo, con alti tassi di resistenza al trattamento. Questo parla fortemente per la necessità di migliorare la nostra comprensione delle cause e della neurobiologia sottostante di questa condizione in modo da poter sviluppare trattamenti migliorati. La nostra attuale comprensione di MDD è piuttosto limitata. Tuttavia, l'evidenza disponibile indica la disfunzione nelle reti neurali distribuite, una prospettiva coerente con l'eterogeneità eziologica e diagnostica di questo disturbo. Mentre l'imaging e l'elettroencefalografia (EEG) hanno contribuito a identificare i circuiti MDD, non è stato raggiunto alcun consenso sull'identificazione dei biomarcatori diagnostici. Inoltre, la dinamica dei circuiti MDD in relazione alla gravità dei sintomi è sconosciuta. Se ci sono firme neurali di circuiti che definiscono gli stati di gravità dei sintomi MDD e la misura in cui questi circuiti sono modificabili usando la stimolazione elettrica diretta sono domande senza risposta critiche per l'avanzamento terapeutico.

L'EEG intracranico (IEEG) offre un promettente metodo ad alta risoluzione per studiare i fondamentali di rete e aiutare a chiarire la disfunzione neurale alla base della MDD. Per la prima volta, abbiamo l'opportunità di utilizzare questa tecnica per studiare i circuiti in MDD nei pazienti che partecipano a uno studio clinico di neurostimolazione reattiva personalizzata per la depressione resistente al trattamento (Presidio). Nella fase 1, i partecipanti sono impiantati con 160 elettrodi in 10 siti cerebrali per 10 giorni per colpire il posizionamento del sito cerebrale di cavi cronici di stimolazione cerebrale profonda nella fase 2. Questa fase offre l'opportunità unica di studiare i principi dei circuiti MDD da strutture cerebrali corticali e profonde per un periodo di più giorni. L'attuale studio capitalizza questa opportunità. È uno studio accessorio per la prova del Presidio in cui avremo l'opportunità di eseguire una serie di esperimenti che stabiliscono principi di base delle dinamiche di rete alla base di MDD dalle registrazioni neurali dirette.

Questo progetto è organizzato attorno al concetto principale secondo cui la disfunzione del circuito cerebrale si riflette nelle firme anormali della connettività funzionale e dell'attività ritmica sul campo locale. L'obiettivo generale è quello di stabilire il concetto di prova di per due principi fondamentali della funzione del circuito nella depressione: i) che le caratteristiche del circuito sono correlate alla gravità dei sintomi MDD e ii) che la perturbazione con stimolazione elettrica focale può modificare acutamente questi circuiti. La nostra logica per questo studio si basa su: 1) lavoro preliminare, in cui abbiamo identificato una serie di caratteristiche di connettività e attività che erano predittive di una diagnosi di depressione comorbosa nei pazienti con epilessia; 2) lavoro pubblicato dal nostro gruppo che ha trovato la stimolazione mirata cambia acutamente l'umore e la potenza spettrale attraverso un'ampia rete in pazienti con epilessia; e 3) dati pilota per questa proposta in cui stabiliamo la prova del concetto che gli stati di gravità dei sintomi MDD possono essere definiti usando una versione a 6 domande della scala di valutazione della depressione Hamilton (HAMD6). Non è noto se le caratteristiche del circuito identificate in una popolazione di epilessia siano generalizzabili per i pazienti con MDD in assenza di epilessia e il modo in cui queste caratteristiche neurali variano con gli stati dei sintomi - domande che possiamo affrontare in questa proposta. Ipotizziamo che una serie di caratteristiche neurali di connettività e attività caratterizzerà gli stati di gravità dei sintomi nell'MDD che implicano il loro potenziale per servire come biomarcatore MDD di stato rispetto al tratto e che le caratteristiche del circuito possano essere acutamente modificate dalla stimolazione cerebrale che indicano il loro potenziale per servire come obiettivo di terapia.

Obiettivi:

1. Obiettivo 1. Sviluppo di biomarcatori: caratterizzare il modello di connettività e attività di rete associata alla gravità dei sintomi. L'obiettivo di questo obiettivo è stabilire il concetto di prova che le caratteristiche del circuito sono correlate alla gravità dei sintomi del disturbo depressivo maggiore (MDD). La nostra ipotesi di lavoro è che l'attività spettrale e la connettività all'interno e attraverso l'amigdala, ippocampo, SGC, OFC e VC cattureranno la maggior parte della varianza nella gravità dei sintomi MDD. La logica alla base di questo obiettivo è il lavoro preliminare che implica le caratteristiche del circuito corticolimbico nei biomarcatori diagnostici in MDD e i nostri dati pilota che mostrano caratteristiche predittive dello stato dei sintomi.
2. Obiettivo 2. Cambiamento acuto con perturbazione del circuito: caratterizzare la capacità di brevi periodi (2-10 min) di stimolazione elettrica mirata per modificare acutamente la connettività e l'attività. L'obiettivo di questo obiettivo è stabilire la prova del concetto che la stimolazione elettrica mirata può modificare acutamente l'attività del circuito e le caratteristiche di connettività che indicano il loro potenziale per servire come obiettivi terapeutici. La nostra ipotesi di lavoro è che le proprietà teoriche dei grafici dei nodi di rete MDD distingueranno la loro capacità di influenzare la connettività e l'attività della rete dopo la stimolazione. La logica è un lavoro del nostro gruppo che ha trovato la stimolazione agli obiettivi corticolimbici modificati in modo acuto la potenza spettrale attraverso una rete e che le proprietà nodali esercitano effetti predittivi della stimolazione sulle reti nell'epilessia. Un nodo con elevato outidegree è un hub di elevata influenza della rete e potrebbe essere indicativo di un buon obiettivo di trattamento. Al contrario, un nodo con alto indegrea suggerisce una regione che è influenzata dalla stimolazione in altre regioni e può svolgere un ruolo nel rilevamento delle firme neurali modificabili di MDD.