Dechiffreringsprinciper för nätverksdynamik underliggande depression Symtomens svårighetsgrad från flera dagars intrakraniella inspelningar hos patienter med större depression

Bakgrund:

Major Depression (MDD) är en ledande orsak till funktionshinder över hela världen, med höga behandlingsresistens. Detta talar starkt för behovet av att förbättra vår förståelse för orsakerna och underliggande neurobiologi i detta tillstånd så att vi kan utveckla förbättrade behandlingar. Vår nuvarande förståelse av MDD är ganska begränsad. Men tillgängliga bevis pekar på dysfunktion i distribuerade neurala nätverk, ett perspektiv som överensstämmer med den etiologiska och diagnostiska heterogeniteten hos denna störning. Medan avbildning och elektroencefalografi (EEG) har bidragit till att identifiera MDD -kretsar, har ingen konsensus uppnåtts om identifiering av diagnostiska biomarkörer. Dessutom är dynamiken i MDD -kretsar i förhållande till symptomens svårighetsgrad okänd. Huruvida det finns neurala signaturer av kretsar som definierar MDD -symptomens svårighetsgrad och i vilken utsträckning dessa kretsar kan modifierbara med hjälp av direkt elektrisk stimulering är obesvarade frågor som är kritiska för terapeutisk utveckling.

Intracranial EEG (IEEG) erbjuder en lovande högupplöst metod för att studera grunderna för nätverk och hjälpa till att belysa den neurala dysfunktionen underliggande MDD. För första gången har vi möjlighet att använda denna teknik för att studera kretsar hos MDD hos patienter som deltar i en klinisk prövning av personlig lyhörd neurostimulering för behandlingsresistent depression (Presidio). I steg 1 implanteras deltagarna med 160 elektroder över 10 hjärnställen under 10 dagar för att rikta in hjärnplatsens placering av kronisk djup hjärnstimulering leder i steg 2. Detta steg erbjuder den unika möjligheten att studera principer för MDD-kretsar från kortikala och djupa hjärnstrukturer under en flerdagars tidsperiod. Den nuvarande studien utnyttjar den möjligheten. Det är en tillhörande studie till Presidio -studien där vi kommer att ha möjlighet att utföra en uppsättning experiment som upprättar grundläggande principer för nätverksdynamik som ligger till grund för MDD från direkta neurala inspelningar.

Detta projekt är organiserat kring det huvudsakliga konceptet att dysfunktion i hjärnan återspeglas i onormala signaturer av funktionell anslutning och rytmisk lokalfältaktivitet. Det övergripande målet är att upprätta bevis för konceptet för två grundläggande principer för kretsfunktion i depression: i) att kretsfunktioner är relaterade till MDD-symptomens svårighetsgrad, och ii) att störningar med fokal elektrisk stimulering kan akut modifiera dessa kretsar. Vårt skäl för denna studie är baserad på: 1) preliminärt arbete, där vi identifierade en uppsättning anslutnings- och aktivitetsfunktioner som var förutsägbara för en diagnos av sam-morbid depression hos patienter med epilepsi; 2) publicerat arbete av vår grupp som fann riktad stimulering Akut förändrar humör och spektralkraft över ett brett nätverk hos patienter med epilepsi; och 3) Pilotdata för detta förslag där vi fastställer bevis för att MDD-symptomens svårighetsgrad kan definieras med en 6-frågeställningsversion av Hamilton Depression Rating Scale (HAMD6). Det är fortfarande okänt om kretsfunktioner som identifierats i en epilepsipopulation är generaliserbara för patienter med MDD i frånvaro av epilepsi, och det sätt på vilket dessa neurala egenskaper varierar med symptomtillstånd - frågor vi kan ta itu med i detta förslag. Vi antar att en uppsättning neurala anslutningar och aktivitetsfunktioner kommer att karakterisera symptomens svårighetsgrad i MDD som implicerar deras potential att tjäna som ett tillstånd kontra drag MDD -biomarkör, och att kretsfunktioner kan modifieras akut genom hjärnstimulering som indikerar deras potential att tjäna som ett terapimål.

Mål:

1. Mål 1. Biomarkörens utveckling: Karaktärisera mönstret för nätverksanslutning och aktivitet som är förknippad med symptomens svårighetsgrad. Syftet med detta mål är att upprätta bevis för konceptet att kretsfunktioner är relaterade till major depressiva störningar (MDD) symptomens svårighetsgrad. Vår arbetshypotes är att spektral aktivitet och anslutning inom och över amygdala, hippocampus, SGC, OFC och VC kommer att fånga huvuddelen av variansen i MDD -symptomens svårighetsgrad. Skälen bakom detta mål är det preliminära arbetet som implicerar kortikolimbiska kretsfunktioner i diagnostiska biomarkörer i MDD, och våra pilotdata som visar funktioner för att vara förutsägbara för symptomtillstånd.
2. Mål 2. Akut förändring med kretsstörning: Karaktärisera kapaciteten för korta (2-10 min) perioder med riktad elektrisk stimulering för att akut modifiera anslutning och aktivitet. Syftet med detta mål är att upprätta bevis för koncept som riktad elektrisk stimulering kan akut modifiera kretsaktivitet och anslutningsfunktioner som indikerar deras potential att fungera som terapimål. Vår arbetshypotes är att grafteoretiska egenskaper hos MDD -nätverksnoder kommer att skilja deras förmåga att påverka nätverksanslutning och aktivitet efter stimulering. Skälen är arbete av vår grupp som fann stimulering till kortikolimbiska mål akut förändrade spektralkraft över ett nätverk, och att nodala egenskaper utövar prediktiva effekter av stimulering på nätverk i epilepsi. En nod med hög outdegree är ett nav med högt nätverksinflytande och kan indikera ett bra behandlingsmål. Däremot föreslår en nod med hög indegre en region som påverkas av stimulering i andra regioner och kan spela en roll för att avkänna modifierbara neurala signaturer av MDD.