En fase Ⅰ/Ⅱa klinisk studie av GEN-725 i kombinasjon med Dositinib

Inklusjonskriterier:

1. 18–75 år gamle (inkludert 18 og 75 år gamle), mann eller kvinne.
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke er egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling. (For subjekter som er naive for EGFR-TKI-behandling, må parafininnbakte vevsblokker, ufargede glass, eller ferske svulstvevsprøver være tilgjengelige for EGFR-testing.)
3. Pasienter med en positiv EGFR-mutasjon. (For pasienter med tidligere tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling, anbefales post-progresjon EGFR-mutasjonstestresultater.)
4. a) Fase Ⅰ Doseøkningstrinn: EGFR-mutant NSCLC-pasienter som har mottatt minst én tidligere behandlingslinje (kjemoterapi eller målrettet behandling er tillatt). Pasienter som har mottatt tidligere neoadjuvant, adjuvant og/eller radikal samtidig/sekvensiell kjemostrålebehandling (inkludert kjemoterapi, immunterapi, målrettet behandling, etc.) må ha dokumentert sykdomsgjenvækst eller progresjon innen <6 måneder etter fullføring av siste regime. b) Fase Ⅱa Doseutvidelsestrim: Kull 1: NSCLC-pasienter med sykdomsprogresjon på en tidligere tredjegenerasjons EGFR-TKI. Kull 2: EGFR-mutant NSCLC-pasienter som er EGFR-TKI-naive.
5. Pasienter med minst én målebar eller evaluerbar lesjon per RECIST 1.1-kriterier.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, og en forventet levealder på minst 12 uker.

7. Tilstrekkelig organfunksjon må oppfylle følgende kriterier (uten transfusjon av blod, blodprodukter, uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer, eller uten infusjon av albumin/blodprodukter innen 14 dager før laboratorietesting):

   1. Absolutt neutrofil (NE) antall ≥ 1,5 × 10^9/L.
   2. Blodplate (PLT) antall ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Hemoglobin (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (for pasienter med levermetastaser, TBIL ≤ 3 × ULN og AST/ALT ≤ 5 × ULN er akseptabelt).
   5. Serum kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklering ≥ 50 mL/min. Merk: Hvis forskeren anser at gjenprøving er nødvendig (med årsaken dokumentert), kan ovennevnte laboratorietester gjentas kun én gang. Hvis gjenprøvingsresultatene oppfyller kriteriene, vil de bli ansett som kvalifiserte.
8. Pasienter med stabile intrakranielle metastatiske lesjoner er kvalifiserte. Stabil intrakraniell metastase er definert som: stabile tegn og symptomer i minst 2 uker før inkludering, og avsluttet kortikosteroidbehandling for intrakraniell metastase i minst 14 dager før inkludering. Pasienter med stabile intrakranielle metastaser (inkludert nyoppdagede intrakranielle metastaser som er behandlingsnaive) som ikke krever behandling er kvalifiserte. Pasienter med stabil meningeal metastase er kvalifiserte etter bekreftelse fra forskeren (Gjelder kun for doseutvidelsesstadiet).
9. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ blodgraviditetstest og samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studiebehandlingen og i 180 dager etter siste administrering. I henhold til forskerens vurdering er kvinner i fruktbar alder i denne studien definert som seksuelt modne kvinner: 1) ikke har gjennomgått hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) ikke har opplevd naturlig overgangsaldersstans i 12 påfølgende måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke muligheten for fruktbarhet) (dvs. har opplevt menstruasjon innen de siste 12 påfølgende månedene). Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studiebehandlingen og i 180 dager etter siste administrering.
10. Subjekter er fullt informert, har frivillig signert informert samtykke, og er villige til å følge studiens prosedyrer og besøksplan.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter har tidligere mottatt en av følgende behandlinger:

   1. Gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før første administrering;
   2. Antitumorterapi inkludert kjemoterapi, immunterapi, målrettet behandling, etc., innen 4 uker før første administrering; for orale småmolekylære målrettede legemidler, innen 2 uker eller innen 5 halveringstider før første administrering (avhengig av hva som er kortest);
   3. Strålebehandling som involverer >30% av beinmargen eller storfelt strålebehandling innen 4 uker før første administrering;
   4. Sterke hemmer eller indusere av CYP3A4 innen 7 dager før første administrering;
   5. Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) eller TCM-preparater som har antitumor-indikasjoner, eller som er tiltenkt tumoradjuvantbehandling innen 14 dager før første administrering;
2. Tilstedeværelse av uløste toksisiteter fra tidligere antikreftbehandling, med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >1 (unntatt hårtap) ved start av studiebehandling. Eksisterende nevropati fra tidligere platina-behandling er tillatt opp til grad 2;
3. Pasienter med meningsfulle bypass-mutasjoner av tilsvarende markedsførte legemidler, inkludert men ikke begrenset til: MET exon 14 hoppmutasjon, MET-amplifikasjon, ALK-fusjon, HER-2-mutasjon, ROS-1-fusjon, RET-fusjon, BRAF V600E-mutasjon, KRAS G12C, NTRK-fusjon, etc. (Gjelder kun for doseutvidelsesperioden, og vil bli justert i henhold til gendeteksjonsresultatene fra doseøkningsperioden);
4. Pasienter med sykdomsprogresjon (PD) eller stabil sykdom (SD) med en varighet på ≤3 måneder etter behandling med en tredjegenerasjons EGFR-TKI;
5. Pasienter med enhver ukontrollert systemisk sykdom, som bestemt av forskeren, slik som ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg etter optimal medisinsk behandling), ukontrollert diabetes, koronararteriestenose, aortadisseksjon, aortaaneurisme, aktiv blødningstendens, etc.;
6. Pasienter med enhver klinisk signifikant gastrointestinal tilstand som kan svekke inntak, transport eller absorpsjon av studielelegemidlet, slik som manglende evne til å ta orale medisiner, ukontrollerbar kvalme og oppkast, historikk for større gastrointestinal reseksjon, uhelbredet kronisk diaré, atrofisk gastritt (startalder <60 år), uhelbredede magesykdommer som krever langvarig bruk av protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, etc.;

7. Pasienter som oppfyller noen av følgende kardiologiske kriterier:

   1. Gjennomsnittlig korrigert QT-intervall (QTc) >470 ms basert på hvileelektrokardiogram (EKG);
   2. Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, slik som komplett venstre grenblokk, Ⅲ-grad atrioventrikulær blokk, Ⅱ-grad atrioventrikulær blokk, eller PR-intervall >250 ms, etc.;
   3. Kongestiv hjertesvikt klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, eller dårlig kontrollert og klinisk signifikant arytmi;
   4. Enhver faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller arytmiske hendelser, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie av langt QT-syndrom hos førstegrads slektninger eller uforklarlig plutselig død under 40 år, eller nåværende bruk av noen medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet;
8. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% målt ved ekkokardiografi;
9. Pasienter med interstitiell lungesykdom (ILD) eller ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever steroidbehandling; eller de med mistenkt ILD/ikke-infeksiøs lungebetennelse som ikke kan utelukkes ved bildeundersøkelse under screening;
10. Pasienter med samtidig lungsykdom som fører til klinisk alvorlig respiratorisk svekkelse, inkludert men ikke begrenset til: alvorlig lungeemboli innen 3 måneder før første dose, alvorlig astma, eller alvorlig kronisk obstruktiv lungsykdom, etc.;
11. Pasienter med en historikk av signifikante arterielle/venøse trombotiske hendelser eller cerebrovaskulære ulykker innen 6 måneder før første administrering, slik som lungeemboli, cerebral infarkt, cerebral blødning, myokardieinfarkt, etc.; med unntak av asymptomatisk lakunær infarkt eller intramuskulær venetrombose som ikke krever klinisk intervensjon;
12. Pasienter med samtidig bruk av terapeutiske doser av antikoagulantia som vitamin K-antagonister eller heparin (pasienter som bruker profylaktiske doser er kvalifiserte);
13. Pasienter med en aktiv systemisk infeksjon: Tuberkulose (klinisk diagnose inkludert historikk, fysisk undersøkelse, radiologiske funn og TB-testing i henhold til lokal praksis), Hepatitt B (HBsAg positiv og HBV DNA ≥500 kopier/ml eller over øvre grense for normal referanseområde), Hepatitt C (HCV RNA over øvre normalgrense), eller Human Immunodeficiency Virus (HIV-antistoff positiv);
14. Pasienter med klinisk ukontrollert pleuraeffusjon/ascites/perikardial effusjon innen 2 uker før første administrering. (Pasienter er kvalifiserte hvis effusjonen ikke krever drenering eller har vist ingen signifikant økning i 3 dager etter dreneringsstopp);
15. Pasienter med en historikk av andre maligniteter innen 5 år før første administrering, unntatt: tilstrekkelig behandlet papillær skjoldbruskkreft, basalcelle eller planocellulær hudkreft, eller andre in situ-carcinomer som er tilstrekkelig behandlet uten tegn til tilbakefall (inkludert men ikke begrenset til cervical carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ av bryst, etc.);
16. Pasienter som har mottatt systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre systemiske immunsuppressanter (inkludert men ikke begrenset til prednison, dexamethason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, thalidomid, og anti-TNF-agenter) innen 2 uker før første administrering. Bruk av topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider er tillatt;
17. Pasienter med en historikk av psykiske lidelser eller substansmisbruk som kan svekke overholdelse av prøvekrav;
18. Pasienter med en historikk av andre ervervede eller medfødte immundefektsykdommer, eller de som har gjennomgått eller er planlagt for organtransplantasjon eller beinmargstransplantasjon;
19. Pasienter med en historikk av overfølsomhet for den aktive ingrediensen eller noen hjelpestoffer i studielelegemidlet, eller for noe legemiddel med lignende kjemisk struktur eller farmakologisk klasse;
20. Pasienter med noen andre akutte eller kroniske medisinske tilstander, psykiske tilstander, eller unormale laboratoriefunn som kan øke risikoen forbundet med studie deltakelse eller studielelegemiddeladministrering, eller forstyrre resultattolkning, og, i forskerens vurdering, gjør pasientene uegnet for deltakelse i denne studien;
21. Pasienter som er usannsynlig til å følge studieprotokollen, eller i forskerens mening, pasienten er uegnet for deltakelse i denne kliniske studien på grunn av andre årsaker.