Fáze Ⅰ/Ⅱa klinické studie přípravku GEN-725 v kombinaci s dositinibem

Kriteria pro zařazení:

1. 18–75 let (včetně 18 a 75 let), muž nebo žena.
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří nejsou vhodní pro kurativní chirurgický zákrok nebo radioterapii. (U subjektů, které dosud nebyly léčeny EGFR-TKI, musí být k dispozici parafínové tkáňové bloky, nenabarvené sklíčka nebo vzorky čerstvé nádorové tkáně pro testování EGFR.)
3. Pacienti s pozitivní mutací EGFR. (U pacientů s předchozí léčbou EGFR-TKI třetí generace se doporučují výsledky testu EGFR mutace po progresi.)
4. a) Fáze I – fáze eskalace dávky: Pacienti s EGFR-mutantním NSCLC, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí linii léčby (povolena je chemoterapie nebo cílená terapie). Pacienti, kteří podstoupili předchozí neoadjuvantní, adjuvantní a/nebo radikální souběžnou/sekvenční chemoradioterapii (včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie atd.), musí mít zdokumentovaný relaps nebo progresi onemocnění do <6 měsíců po dokončení posledního režimu. b) Fáze IIa – fáze expanze dávky: Kohorta 1: Pacienti s NSCLC s progresí onemocnění po předchozí léčbě EGFR-TKI třetí generace. Kohorta 2: Pacienti s EGFR mutantním NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni EGFR-TKI.
5. Pacienti s alespoň jedním měřitelným nebo hodnotitelným ložiskem podle kritérií RECIST 1.1.
6. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a předpokládaná délka života alespoň 12 týdnů.

7. Adekvátní funkce orgánů musí splňovat následující kritéria (bez transfuze krve, krevních produktů, bez podávání hematopoetických růstových faktorů nebo bez infuze albuminu/krevních produktů do 14 dnů před laboratorním testováním):

   1. Absolutní počet neutrofilů (NE) ≥ 1,5 × 10^9/l.
   2. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10^9/l.
   3. Hemoglobin (HGB) ≥ 100 g/l.
   4. Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (u pacientů s jaterními metastázami je přijatelná TBIL ≤ 3 × ULN a AST/ALT ≤ 5 × ULN).
   5. Kreatinin v séru (SCr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Poznámka: Pokud vyšetřující lékař považuje za nutné opakované testování (s doloženým důvodem), lze výše uvedené laboratorní testy opakovat pouze jednou. Pokud výsledky opakovaného testování splňují kritéria, budou považovány za způsobilé.
8. Pacienti se stabilními intrakraniálními metastatickými ložisky jsou způsobilí. Stabilní intrakraniální metastáza je definována jako: stabilní příznaky a symptomy po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením a ukončení léčby kortikosteroidy pro intrakraniální metastázy alespoň 14 dní před zařazením. Pacienti se stabilními intrakraniálními metastázami (včetně nově zjištěných intrakraniálních metastáz, které dosud nebyly léčeny), kteří nevyžadují léčbu, jsou způsobilí. Pacienti se stabilní meningeální metastázou jsou způsobilí po potvrzení vyšetřujícím lékařem (platí pouze pro fázi expanze dávky).
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z krve a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby ve studii a po dobu 180 dní po posledním podání. Podle posouzení vyšetřujícího lékaře jsou ženy v reprodukčním věku v této studii definovány jako sexuálně dospělé ženy: 1) které nepodstoupily hysterektomii nebo oboustrannou ooforektomii; 2) které nezažily přirozenou menopauzu po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců (amenorea po onkologické léčbě nevylučuje možnost plodnosti) (tj. které měly menstruaci v posledních 12 po sobě jdoucích měsících). Mužští pacienti s partnerkami v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během léčby ve studii a po dobu 180 dní po posledním podání.
10. Subjekty byly plně informovány, dobrovolně podepsaly informovaný souhlas a jsou ochotny dodržovat studijní postupy a harmonogram návštěv.

Kriteria vyloučení:

1. Pacienti dříve podstoupili kteroukoli z následujících léčeb:

   1. Podstoupili větší chirurgický zákrok do 4 týdnů před prvním podáním;
   2. Protinádorovou léčbu včetně chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie atd. do 4 týdnů před prvním podáním; u perorálních cílených léků s malou molekulou do 2 týdnů nebo do 5 poločasů rozpadu před prvním podáním (podle toho, co je kratší);
   3. Radioterapii zahrnující >30 % kostní dřeně nebo radioterapii velkého pole do 4 týdnů před prvním podáním;
   4. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 do 7 dnů před prvním podáním;
   5. Tradiční čínskou medicínu (TČM) nebo TČM přípravky s protinádorovými indikacemi nebo určené pro adjuvantní léčbu nádorů do 14 dnů před prvním podáním;
2. Přítomnost nevyřešených toxicit z předchozí protinádorové léčby, s grade >1 dle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 (kromě alopecie) na začátku studijní léčby. Předexistující neuropatie z předchozí léčby platinou je povolena až do grade 2;
3. Pacienti s významnými obchozími mutacemi odpovídajících registrovaných léků, včetně, ale neomezující se na: MET exon 14 skipping mutaci, amplifikaci MET, fúzi ALK, mutaci HER-2, fúzi ROS-1, fúzi RET, mutaci BRAF V600E, KRAS G12C, fúzi NTRK atd. (platí pouze pro období expanze dávky a bude upraveno podle výsledků genetických testů z období eskalace dávky);
4. Pacienti s progresí onemocnění (PD) nebo stabilním onemocněním (SD) s dobou trvání ≤3 měsíce po léčbě EGFR-TKI třetí generace;
5. Pacienti s jakýmkoli nekontrolovaným systémovým onemocněním, podle posouzení vyšetřujícího lékaře, jako je nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg po optimální medikamentózní léčbě), nekontrolovaný diabetes, stenóza koronární arterie, disekce aorty, aneuryzma aorty, aktivní krvácivá diatéza atd.;
6. Pacienti s jakýmkoli klinicky významným gastrointestinálním stavem, který by mohl narušit příjem, transport nebo vstřebávání studijního léku, jako je neschopnost užívat perorální léky, nekontrolovatelná nevolnost a zvracení, anamnéza většího gastrointestinálního resekčního výkonu, neléčený chronický průjem, atrofická gastritida (věk nástupu <60 let), neléčená žaludeční onemocnění vyžadující dlouhodobé užívání inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.;

7. Pacienti splňující kterékoli z následujících kardiologických kritérií:

   1. Průměrný korigovaný QT interval (QTc) >470 ms na základě klidového elektrokardiogramu (EKG);
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok III. stupně, atrioventrikulární blok II. stupně nebo PR interval >250 ms atd.;
   3. Městnavé srdeční selhání klasifikované jako New York Heart Association (NYHA) třída III–IV nebo špatně kontrolované a klinicky významné arytmie;
   4. Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmických událostí, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu u příbuzných prvního stupně nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku, nebo současné užívání jakéhokoli léku známého pro prodlužování QT intervalu;
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % měřená echokardiografií;
9. Pacienti s intersticiálním plicním onemocněním (ILD) nebo neinfekční pneumonitidou vyžadující léčbu steroidy; nebo ti s podezřením na ILD/neinfekční pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami během screeningu;
10. Pacienti s přidruženým plicním onemocněním vedoucím k klinicky závažnému respiračnímu postižení, včetně, ale neomezující se na: těžkou plicní embolii do 3 měsíců před první dávkou, těžké astma nebo těžkou chronickou obstrukční plicní nemoc atd.;
11. Pacienti s anamnézou významných arteriálních/venózních trombotických událostí nebo cerebrovaskulárních příhod do 6 měsíců před prvním podáním, jako je plicní embolie, mozkový infarkt, mozkové krvácení, infarkt myokardu atd.; s výjimkou asymptomatické lakunární infarkce nebo intramuskulární venózní trombózy nevyžadující klinický zásah;
12. Pacienti se současným užíváním terapeutických dávek antikoagulancií, jako jsou antagonisté vitaminu K nebo heparin (pacienti užívající profylaktické dávky jsou způsobilí);
13. Pacienti s aktivní systémovou infekcí: Tuberkulóza (klinická diagnóza včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, radiologických nálezů a testování na TB podle místní praxe), hepatitida B (HBsAg pozitivní a HBV DNA ≥500 kopií/ml nebo nad horní hranicí normálního referenčního rozmezí), hepatitida C (HCV RNA nad horní hranicí normálu) nebo virus lidské imunodeficience (HIV protilátky pozitivní);
14. Pacienti s klinicky nekontrolovaným pleurálním výpotkem/ascitem/perikardiálním výpotkem do 2 týdnů před prvním podáním. (Pacienti jsou způsobilí, pokud výpotek nevyžaduje drenáž nebo po ukončení drenáže nevykazoval po dobu 3 dnů významný nárůst);
15. Pacienti s anamnézou jiných malignit do 5 let před prvním podáním, s výjimkou: adekvátně léčeného papilárního karcinomu štítné žlázy, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo jiných in situ karcinomů, které byly adekvátně léčeny bez známek recidivy (včetně, ale neomezující se na karcinom in situ děložního hrdla, duktální karcinom in situ prsu atd.);
16. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentu prednizonu) nebo jiná systémová imunosupresiva (včetně, ale neomezující se na prednizon, dexamethason, cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát, thalidomid a anti-TNF látky) do 2 týdnů před prvním podáním. Je povoleno použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů;
17. Pacienti s anamnézou psychiatrických poruch nebo zneužívání návykových látek, které by mohly narušit dodržování požadavků studie;
18. Pacienti s anamnézou jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění nebo ti, kteří podstoupili nebo jsou plánováni k transplantaci orgánů nebo transplantaci kostní dřeně;
19. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na účinnou látku nebo jakoukoli pomocnou látku studijního léku nebo na jakýkoli lék podobné chemické struktury nebo farmakologické třídy;
20. Pacienti s jakýmikoli jinými akutními nebo chronickými zdravotními stavy, psychiatrickými stavy nebo abnormálními laboratorními nálezy, které by mohly zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijního léku, nebo interferovat s interpretací výsledků, a podle posouzení vyšetřujícího lékaře by mohly pacienty činit nevhodnými pro účast v této studii;
21. Pacienti, u kterých je nepravděpodobné, že budou dodržovat studijní protokol, nebo podle názoru vyšetřujícího lékaře je pacient z jiného důvodu nevhodný pro účast v této klinické studii.