GEN-725와 도시티닙의 병용 투여에 대한 Ⅰ상/Ⅱa상 임상시험

포함 기준:

1. 18-75세(18세 및 75세 포함), 남성 또는 여성.
2. 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC)으로 조직학적 또는 세포학적으로 확인되었으며, 근치적 수술 또는 방사선치료가 적합하지 않은 환자. (EGFR-TKI 치료 경험이 없는 피험자의 경우, EGFR 검사를 위해 파라핀 포매 조직 블록, 염색되지 않은 슬라이드 또는 신선한 종양 조직 샘플이 반드시 이용 가능해야 합니다.)
3. EGFR 돌연변이 양성인 환자. (이전에 3세대 EGFR-TKI 치료를 받은 환자의 경우, 진행 후 EGFR 돌연변이 검사 결과가 권장됩니다.)
4. a) 제I상 용량 증량 단계: 이전에 최소 1차례 치료(화학요법 또는 표적치료 허용)를 받은 EGFR 돌연변이 NSCLC 환자. 이전에 신보조, 보조 및/또는 근치적 동시/순차적 화학방사선치료(화학요법, 면역요법, 표적치료 등 포함)를 받은 환자는 마지막 요법 완료 후 <6개월 이내에 문서화된 질병 재발 또는 진행이 있어야 합니다. b) 제IIa상 용량 확장 단계: 코호트 1: 이전 3세대 EGFR-TKI 치료 중 질병 진행이 있는 NSCLC 환자. 코호트 2: EGFR-TKI 치료 경험이 없는 EGFR 돌연변이 NSCLC 환자.
5. RECIST 1.1 기준에 따라 최소 1개의 측정 가능 또는 평가 가능 병변이 있는 환자.
6. 동부협동종양학그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1, 그리고 기대 생존 기간 최소 12주.

7. 적절한 장기 기능이 다음 기준을 충족해야 합니다(실험실 검사 전 14일 이내에 혈액, 혈액 제제 수혈, 조혈 성장 인자 투여, 또는 알부민/혈액 제제 주입 없음):

   1. 절대 호중구(NE) 수 ≥ 1.5 × 10^9/L.
   2. 혈소판(PLT) 수 ≥ 100 × 10^9/L.
   3. 혈색소(HGB) ≥ 100 g/L.
   4. 혈청 총 빌리루빈(TBIL) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배; 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ ULN의 2.5배(간 전이 환자의 경우, TBIL ≤ ULN의 3배 및 AST/ALT ≤ ULN의 5배 허용).
   5. 혈청 크레아티닌(SCr) ≤ ULN의 1.5배, 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 50 mL/분. 참고: 연구자가 재검사가 필요하다고 판단하는 경우(이유 문서화), 위 실험실 검사는 한 번만 반복될 수 있습니다. 재검사 결과가 기준을 충족하면 적격으로 간주됩니다.
8. 안정된 두개내 전이 병변이 있는 환자는 적격입니다. 안정된 두개내 전이는 다음과 같이 정의됩니다: 등록 전 최소 2주 동안 안정된 징후 및 증상, 그리고 등록 전 최소 14일 동안 두개내 전이에 대한 코르티코스테로이드 치료 중단. 치료가 필요하지 않은 안정된 두개내 전이(치료 경험이 없는 새로 확인된 두개내 전이 포함)가 있는 환자는 적격입니다. 안정된 수막 전이가 있는 환자는 연구자 확인 후 적격입니다(용량 확장 단계에만 적용).
9. 가임기 여성은 음성 혈액 임신 검사 결과가 있어야 하며, 연구 치료 중 및 마지막 투여 후 180일 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다. 연구자의 판단에 따라, 본 연구의 가임기 여성은 성적으로 성숙한 여성으로 정의됩니다: 1) 자궁적출술 또는 양측 난소절제술을 받지 않음; 2) 최근 12개월 연속으로 자연적 폐경을 경험하지 않음(암 치료 후 무월경은 가임 가능성을 배제하지 않음)(즉, 최근 12개월 연속으로 월경을 경험함). 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 연구 치료 중 및 마지막 투여 후 180일 동안 효과적인 피임법 사용에 동의해야 합니다.
10. 피험자는 충분히 설명을 듣고, 자발적으로 동의서에 서명했으며, 연구 절차 및 방문 일정을 준수할 의사가 있습니다.

제외 기준:

1. 환자가 이전에 다음 치료 중 어느 하나를 받은 경우:

   1. 첫 투여 4주 이내에 대수술을 받음;
   2. 첫 투여 4주 이내에 화학요법, 면역요법, 표적치료 등 항암 치료를 받음; 경구 소분자 표적 약물의 경우, 첫 투여 2주 이내 또는 5반감기 이내(더 짧은 기간 기준);
   3. 첫 투여 4주 이내에 골수 >30%를 포함하는 방사선 치료 또는 광역 방사선 치료를 받음;
   4. 첫 투여 7일 이내에 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제를 사용함;
   5. 첫 투여 14일 이내에 항종양 적응증이 있거나 종양 보조 치료 목적의 한약 또는 한약 제제를 사용함;
2. 이전 항암 치료로 인해 해결되지 않은 독성이 있으며, 연구 치료 시작 시 부작용 일반 용어 기준(CTCAE) v5.0 등급 >1(탈모 제외)인 경우. 이전 백금 치료로 인한 기존 신경병증은 등급 2까지 허용됩니다;
3. 해당 시판 약물의 의미 있는 우회 돌연변이가 있는 환자, 포함但不限于: MET 엑손 14 스킵핑 돌연변이, MET 증폭, ALK 융합, HER-2 돌연변이, ROS-1 융합, RET 융합, BRAF V600E 돌연변이, KRAS G12C, NTRK 융합 등(용량 확장 기간에만 적용되며, 용량 증량 기간의 유전자 검사 결과에 따라 조정됨);
4. 3세대 EGFR-TKI 치료 후 질병 진행(PD) 또는 안정 질병(SD) 기간 ≤3개월인 환자;
5. 연구자의 판단에 따라 조절되지 않는 전신 질환이 있는 환자, 예: 조절되지 않는 고혈압(최적의 의학적 치료 후 수축기 혈압 ≥160 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥100 mmHg), 조절되지 않는 당뇨병, 관상동맥 협착, 대동맥 박리, 대동맥류, 활동성 출혈성 소인 등;
6. 연구 약물의 섭취, 운반 또는 흡수를 저해할 수 있는 임상적으로 유의한 위장관 상태가 있는 환자, 예: 경구 약물 복용 불능, 통제되지 않는 메스꺼움 및 구토, 주요 위장관 절제 병력, 치료되지 않은 만성 설사, 위축성 위염(발병 연령 <60세), 장기간 양성자 펌프 억제제 사용이 필요한 치료되지 않은 위 질환(예: 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸), 크론병, 궤양성 대장염 등;

7. 다음 심장 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자:

   1. 휴식 심전도(ECG) 기준 평균 보정 QT 간격(QTc) >470 msec;
   2. 휴식 ECG의 리듬, 전도 또는 형태에 임상적으로 유의한 이상, 예: 완전 좌각차단, III도 방실차단, II도 방실차단, 또는 PR 간격 >250 msec 등;
   3. 뉴욕심장협회(NYHA) 등급 III-IV의 울혈성 심부전, 또는 조절되지 않고 임상적으로 유의한 부정맥;
   4. QTc 연장 또는 부정맥 사건 위험을 증가시키는 요인, 예: 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 장 QT 증후군, 1촌 친족의 장 QT 증후군 가족력 또는 40세 미만 원인 불명의 급사, 또는 현재 QT 간격 연장으로 알려진 약물 사용;
8. 심초음파 측정 좌심실 구혈률(LVEF) <50%;
9. 간질성 폐질환(ILD) 또는 스테로이드 치료가 필요한 비감염성 폐렴이 있는 환자; 또는 선별 중 영상으로 배제할 수 없는 의심 ILD/비감염성 폐렴이 있는 환자;
10. 임상적으로 중증 호흡 장애를 초래하는 동반 폐질환이 있는 환자, 포함但不限于: 첫 투여 3개월 이내 중증 폐색전증, 중증 천식, 또는 중증 만성 폐쇄성 폐질환 등;
11. 첫 투여 6개월 이내에 유의한 동맥/정맥 혈전성 사건 또는 뇌혈관 사고 병력이 있는 환자, 예: 폐색전증, 뇌경색, 뇌출혈, 심근경색 등; 무증상 열공성 경색 또는 임상적 개입이 필요하지 않은 근육 내 정맥 혈전증 제외;
12. 치료 용량의 항응고제(비타민 K 길항제 또는 헤파린)를 동시에 사용하는 환자(예방 용량 사용 환자는 적격);
13. 활성 전신 감염이 있는 환자: 결핵(임상 진단 포함 병력, 신체 검사, 방사선 소견 및 현지 관행에 따른 TB 검사), B형 간염(HBsAg 양성 및 HBV DNA ≥500 copies/ml 또는 정상 참고 범위 상한 이상), C형 간염(HCV RNA 정상 상한 이상), 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV 항체 양성);
14. 첫 투여 2주 이내에 임상적으로 조절되지 않는 흉막 삼출/복수/심막 삼출이 있는 환자. (삼출이 배액이 필요하지 않거나 배액 중단 후 3일 동안 유의한 증가가 없는 경우 환자는 적격입니다);
15. 첫 투여 5년 이내에 다른 악성 종양 병력이 있는 환자, 제외: 적절히 치료된 유두상 갑상선암, 기저세포 또는 편평세포 피부암, 또는 재발 증거 없이 적절히 치료된 다른 원위암(포함但不限于 자궁경부 원위암, 유방 관상 원위암 등);
16. 첫 투여 2주 이내에 전신 코르티코스테로이드(>10 mg/일 프레드니손 당량) 또는 다른 전신 면역억제제(포함但不限于 프레드니손, 덱사메타손, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 및 항-TNF 제제)를 받은 환자. 국소, 안과, 관절내, 비내 및 흡입 코르티코스테로이드 사용은 허용됩니다;
17. 시험 요구사항 준수를 저해할 수 있는 정신 질환 또는 물질 남용 병력이 있는 환자;
18. 다른 후천적 또는 선천적 면역결핍 질환 병력이 있거나, 장기 이식 또는 골수 이식을 받았거나 예정된 환자;
19. 연구 약물의 활성 성분 또는 어떤 부형제에 과민 반응 병력이 있거나, 유사한 화학 구조 또는 약리학적 계열의 어떤 약물에 과민 반응 병력이 있는 환자;
20. 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시키거나 결과 해석을 방해할 수 있는 다른 급성 또는 만성 질환, 정신 질환, 또는 이상 실험실 소견이 있으며, 연구자의 판단에 따라 환자가 본 연구 참여에 부적합하게 만드는 경우;
21. 연구 계획서를 준수할 가능성이 낮은 환자, 또는 연구자의 의견으로 다른 이유로 환자가 본 임상 연구 참여에 부적합한 경우.