En fase Ⅰ/Ⅱa klinisk undersøgelse af GEN-725 i kombination med Dositinib

Inklusionskriterier:

1. 18-75 år (inklusive 18 og 75 år), mand eller kvinde.
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der ikke er egnet til kurativ kirurgi eller strålebehandling. (For forsøgspersoner, der er naive over for EGFR-TKI-behandling, skal paraffinindlejrede vævsblokke, ufarvede prøveglas eller friske tumorvævsprøver være tilgængelige til EGFR-test.)
3. Patienter med en positiv EGFR-mutation. (For patienter med tidligere tredjegenerations EGFR-TKI-behandling anbefales post-progression EGFR-mutationstestresultater.)
4. a) Fase Ⅰ Dosiseskaleringsstadie: EGFR-mutant NSCLC-patienter, der har modtaget mindst én tidligere behandlingslinje (kemoterapi eller målrettet terapi er tilladt). Patienter, der har modtaget tidligere neoadjuvant, adjuvant og/eller radikal samtidig/sekventiel kemoradioterapi (inklusive kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi osv.), skal have dokumenteret sygdomsrecidiv eller progression inden for <6 måneder efter afslutning af det sidste regime. b) Fase Ⅱa Dosisudvidelsesstadie: Kohorte 1: NSCLC-patienter med sygdomsprogression under en tidligere tredjegenerations EGFR-TKI. Kohorte 2: EGFR-mutant NSCLC-patienter, der er EGFR-TKI-naive.
5. Patienter med mindst én målebar eller vurderbar læsion ifølge RECIST 1.1-kriterierne.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1, og en forventet levetid på mindst 12 uger.

7. Adækat organfunktion skal opfylde følgende kriterier (uden transfusion af blod, blodprodukter, uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer eller infusion af albumin/blodprodukter inden for 14 dage før laboratorietestning):

   1. Absolut neutrofil (NE) tælling ≥ 1,5 × 10^9/L.
   2. Blodplade (PLT) tælling ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Hæmoglobin (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); Aspartataminotransferase (AST) og Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (for patienter med levermetastaser er TBIL ≤ 3 × ULN og AST/ALT ≤ 5 × ULN acceptable).
   5. Serum kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatinin clearance ≥ 50 mL/min. Bemærk: Hvis undersøgeren vurderer, at gentestning er nødvendig (med årsagen dokumenteret), kan ovenstående laboratorietests kun gentages én gang. Hvis gentestningsresultaterne opfylder kriterierne, vil de blive betragtet som kvalificerede.
8. Patienter med stabile intrakranielle metastatiske læsioner er kvalificerede. Stabil intrakraniel metastase defineres som: stabile tegn og symptomer i mindst 2 uger før indskrivning, og afbrydelse af kortikosteroidbehandling for intrakraniel metastase i mindst 14 dage før indskrivning. Patienter med stabile intrakranielle metastaser (inklusive nyopdagede intrakranielle metastaser, der er behandlingsnaive), der ikke kræver behandling, er kvalificerede. Patienter med stabil meningeal metastase er kvalificerede efter bekræftelse af undersøgeren (Gælder kun for dosisudvidelsesstadiet).
9. Kvinder i den fertile alder skal have en negativ blodgraviditetstest og acceptere at bruge effektiv prævention under studiebehandlingen og i 180 dage efter sidste administration. Ifølge undersøgerens vurdering defineres kvinder i den fertile alder i dette studie som seksuelt modne kvinder: 1) der ikke har gennemgået hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) der ikke har oplevet naturlig overgangsalder i 12 på hinanden følgende måneder (amenorré efter kræftbehandling udelukker ikke muligheden for fertilitet) (dvs. har haft menstruation inden for de sidste 12 på hinanden følgende måneder). Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fertile alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiebehandlingen og i 180 dage efter sidste administration.
10. Forsøgspersonerne er fuldt informeret, har frivilligt underskrevet informeret samtykkeformularen og er villige til at overholde studieprocedurerne og besøgsplanen.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter har tidligere modtaget en af følgende behandlinger:

   1. Gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før første administration;
   2. Antitumorterapi inklusive kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi osv. inden for 4 uger før første administration; for orale småmolekylære målrettede lægemidler inden for 2 uger eller inden for 5 halveringstider før første administration (afhængigt af hvad der er kortere);
   3. Strålebehandling involverende >30% af knoglemarven eller storfeltstrålebehandling inden for 4 uger før første administration;
   4. Stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4 inden for 7 dage før første administration;
   5. Traditionel kinesisk medicin (TCM) eller TCM-præparater, der har antikræftindikationer, eller der er beregnet til tumoradjuvant terapi inden for 14 dage før første administration;
2. Tilstedeværelse af uopklarede toksiciteter fra tidligere antikræftbehandling, med Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grad >1 (undtagen hårtab) ved start af studiebehandling. Forudgående neuropati fra tidligere platinumbaseret terapi er tilladt op til grad 2;
3. Patienter med meningsfulde bypass-mutationer af tilsvarende markedsførte lægemidler, inklusive men ikke begrænset til: MET exon 14 springmutation, MET-amplifikation, ALK-fusion, HER-2-mutation, ROS-1-fusion, RET-fusion, BRAF V600E-mutation, KRAS G12C, NTRK-fusion osv. (Gælder kun for dosisudvidelsesperioden og vil blive justeret i henhold til genopdagelsesresultaterne fra dosiseskaleringsperioden);
4. Patienter med sygdomsprogression (PD) eller stabil sygdom (SD) med en varighed på ≤3 måneder efter behandling med en tredjegenerations EGFR-TKI;
5. Patienter med enhver ukontrolleret systemisk sygdom, som vurderet af undersøgeren, såsom ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg efter optimal medicinsk behandling), ukontrolleret diabetes, koronar arteriestenose, aorta dissektion, aorta aneurisme, aktiv blødningstendens osv.;
6. Patienter med enhver klinisk signifikant gastrointestinal tilstand, der kunne forringe optag, transport eller absorption af studielægemidlet, såsom manglende evne til at tage orale lægemidler, ukontrollerbar kvalme og opkastning, historie med større gastrointestinal resektion, uhelbredt kronisk diarré, atrofisk gastritis (alder ved debut <60 år), uhelbredte mavesygdomme, der kræver langvarig brug af protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol), Crohn's sygdom, ulcerøs colitis osv.;

7. Patienter, der opfylder et af følgende hjertekriterier:

   1. Gennemsnitlig korrigeret QT-interval (QTc) >470 msek baseret på hvileelektrokardiogram (ECG);
   2. Enhver klinisk signifikant abnormalitet i rytme, ledning eller morfologi af hvile-ECG, såsom komplet venstre grenblok, Ⅲ grad atrioventrikulær blok, Ⅱ grad atrioventrikulær blok eller PR-interval >250 msek osv.;
   3. Kongestiv hjertesvigt klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, eller dårligt kontrollerede og klinisk signifikante arytmier;
   4. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokalæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom hos førstegradsslægtninge eller uforklaret pludselig død under 40 år, eller nuværende brug af ethvert lægemiddel kendt for at forlænge QT-intervallet;
8. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50% målt ved ekkokardiografi;
9. Patienter med interstitiel lunge sygdom (ILD) eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroidbehandling; eller dem med mistænkt ILD/ikke-infektiøs pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik under screening;
10. Patienter med samtidig lunge sygdom, der resulterer i klinisk alvorlig respiratorisk nedsættelse, inklusive men ikke begrænset til: alvorlig lungeemboli inden for 3 måneder før første dosis, alvorligt astma eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom osv.;
11. Patienter med historie med signifikante arterielle/venøse trombotiske hændelser eller cerebrovaskulære ulykker inden for 6 måneder før første administration, såsom lungeemboli, cerebral infarkt, cerebral blødning, myokardieinfarkt osv.; med undtagelse af asymptomatisk lakunær infarkt eller intramuskulær venetrombose, der ikke kræver klinisk intervention;
12. Patienter med samtidig brug af terapeutiske doser af antikoagulantia såsom vitamin K-antagonister eller heparin (patienter, der bruger profylaktiske doser, er kvalificerede);
13. Patienter med en aktiv systemisk infektion: Tuberkulose (klinisk diagnose inklusive historie, fysisk undersøgelse, radiologiske fund og TB-testning efter lokal praksis), Hepatitis B (HBsAg positiv og HBV DNA ≥500 kopier/ml eller over den øvre grænse for normal referenceområde), Hepatitis C (HCV RNA over den øvre normalgrænse) eller Human Immunodeficiency Virus (HIV-antistof positiv);
14. Patienter med klinisk ukontrolleret pleural effusion/ascites/perikardial effusion inden for 2 uger før første administration. (Patienter er kvalificerede, hvis effusionen ikke kræver drainage eller ikke har vist signifikant stigning i 3 dage efter ophør af drainage);
15. Patienter med historie med andre maligniteter inden for 5 år før første administration, undtagen: adæk behandlet papillær thyroideacarcinom, basalcelle- eller pladecellehudkræft eller anden in situ-carcinom, der er blevet adæk behandlet uden tegn på recidiv (inklusive men ikke begrænset til cervikal carcinoma in situ, duktal carcinoma in situ i brystet osv.);
16. Patienter, der har modtaget systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) eller andre systemiske immundæmpende midler (inklusive men ikke begrænset til prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-agenter) inden for 2 uger før første administration. Brug af topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider er tilladt;
17. Patienter med historie med psykiske lidelser eller stofmisbrug, der kan forringe overholdelse af forsøgskrav;
18. Patienter med historie med andre erhvervede eller medfødte immundefekt sygdomme, eller dem, der har gennemgået eller er planlagt til organtransplantation eller knoglemarvstransplantation;
19. Patienter med historie med overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller ethvert hjælpestof i studielægemidlet, eller over for ethvert lægemiddel af lignende kemisk struktur eller farmakologisk klasse;
20. Patienter med enhver anden akut eller kronisk medicinsk tilstand, psykisk tilstand eller abnorme laboratoriefund, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller studielægemiddeladministration, eller forstyrre resultatfortolkning, og som efter undersøgerens vurdering gør patienterne uegnede til deltagelse i dette studie;
21. Patienter, der sandsynligvis ikke vil overholde studieprotokollen, eller efter undersøgerens mening er patienten uegnet til deltagelse i dette kliniske studie af anden grund.