Uno Studio Clinico di Fase Ⅰ/Ⅱa di GEN-725 in Combinazione con Dositinib

Criteri di inclusione:

1. 18-75 anni (inclusi 18 e 75 anni), maschio o femmina.
2. Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, non idonei per chirurgia curativa o radioterapia. (Per i soggetti naive alla terapia con EGFR-TKI, devono essere disponibili blocchi di tessuto in paraffina, vetrini non colorati o campioni di tessuto tumorale fresco per il test EGFR.)
3. Pazienti con mutazione EGFR positiva. (Per i pazienti con precedente terapia con EGFR-TKI di terza generazione, sono raccomandati i risultati del test di mutazione EGFR post-progressione.)
4. a) Fase Ⅰ Fase di Escalazione di Dose: Pazienti con NSCLC mutato EGFR che hanno ricevuto almeno una linea precedente di terapia (sono consentite chemioterapia o terapia mirata). Pazienti che hanno ricevuto precedente chemioradioterapia neoadiuvante, adiuvante e/o radicale concomitante/sequenziale (inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, ecc.) devono avere documentata recidiva o progressione della malattia entro <6 mesi dal completamento dell'ultimo regime. b) Fase Ⅱa Fase di Espansione di Dose: Coorte 1: Pazienti con NSCLC con progressione della malattia su un precedente EGFR-TKI di terza generazione. Coorte 2: Pazienti con NSCLC mutato EGFR che sono naive agli EGFR-TKI.
5. Pazienti con almeno una lesione misurabile o valutabile secondo i criteri RECIST 1.1.
6. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1, e aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

7. La funzione d'organo adeguata deve soddisfare i seguenti criteri (senza trasfusione di sangue, emoderivati, senza somministrazione di fattori di crescita ematopoietici, o senza infusione di albumina/emoderivati entro 14 giorni prima del test di laboratorio):

   1. Conteggio assoluto dei neutrofili (NE) ≥ 1,5 × 10^9/L.
   2. Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Emoglobina (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); Aspartato aminotransferasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (per pazienti con metastasi epatiche, TBIL ≤ 3 × ULN e AST/ALT ≤ 5 × ULN sono accettabili).
   5. Creatinina sierica (SCr) ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min. Nota: Se lo sperimentatore ritiene necessario un nuovo test (con la ragione documentata), i suddetti test di laboratorio possono essere ripetuti una sola volta. Se i risultati del nuovo test soddisfano i criteri, saranno considerati idonei.
8. Pazienti con lesioni metastatiche intracraniche stabili sono idonei. La metastasi intracranica stabile è definita come: segni e sintomi stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, e interruzione del trattamento con corticosteroidi per metastasi intracranica per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento. Pazienti con metastasi intracraniche stabili (inclusa metastasi intracranica di nuova identificazione che è naive al trattamento) che non richiedono trattamento sono idonei. Pazienti con metastasi meningea stabile sono idonei previa conferma dello sperimentatore (Applicabile solo alla fase di espansione di dose).
9. Donne in età fertile devono avere un test di gravidanza nel sangue negativo e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione. Secondo il giudizio dello sperimentatore, le donne in età fertile in questo studio sono definite come donne sessualmente mature: 1) non hanno subito isterectomia o ovariectomia bilaterale; 2) non hanno avuto menopausa naturale per 12 mesi consecutivi (l'amenorrea a seguito di trattamento del cancro non esclude la possibilità di fertilità) (cioè, hanno avuto mestruazioni negli ultimi 12 mesi consecutivi). Pazienti maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione.
10. I soggetti sono stati pienamente informati, hanno firmato volontariamente il modulo di consenso informato, e sono disposti a rispettare le procedure dello studio e il programma delle visite.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti hanno ricevuto precedentemente uno dei seguenti trattamenti:

   1. Sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
   2. Terapia antitumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata, ecc., entro 4 settimane prima della prima somministrazione; per farmaci mirati a piccole molecole orali, entro 2 settimane o entro 5 emivite prima della prima somministrazione (a seconda di quale sia più breve);
   3. Radioterapia che coinvolge >30% del midollo osseo o radioterapia a largo campo entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
   4. Forti inibitori o induttori di CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima somministrazione;
   5. Medicina tradizionale cinese (TCM) o preparati TCM che hanno indicazioni antitumorali, o che sono destinati alla terapia adiuvante del tumore entro 14 giorni prima della prima somministrazione;
2. Presenza di tossicità non risolte da precedente terapia antitumorale, con Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grado >1 (tranne alopecia) all'inizio del trattamento dello studio. La neuropatia preesistente da precedente terapia a base di platino è consentita fino al grado 2;
3. Pazienti con mutazioni di bypass significative di farmaci commercializzati corrispondenti, inclusi ma non limitati a: mutazione di salto dell'esone 14 di MET, amplificazione di MET, fusione ALK, mutazione HER-2, fusione ROS-1, fusione RET, mutazione BRAF V600E, KRAS G12C, fusione NTRK, ecc. (Applicabile solo al periodo di espansione di dose, e sarà adattato in base ai risultati del rilevamento genetico dal periodo di escalation di dose);
4. Pazienti con progressione della malattia (PD) o malattia stabile (SD) con una durata di ≤3 mesi a seguito del trattamento con un EGFR-TKI di terza generazione;
5. Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non controllata, come determinato dallo sperimentatore, come ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥100 mmHg dopo terapia medica ottimale), diabete non controllato, stenosi dell'arteria coronaria, dissezione aortica, aneurisma aortico, diatesi emorragica attiva, ecc.;
6. Pazienti con qualsiasi condizione gastrointestinale clinicamente significativa che potrebbe compromettere l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco in studio, come incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea e vomito incontrollabili, storia di resezione gastrointestinale maggiore, diarrea cronica non guarita, gastrite atrofica (età di insorgenza <60 anni), malattie gastriche non guarite che richiedono uso a lungo termine di inibitori della pompa protonica (es. omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo), malattia di Crohn, colite ulcerosa, ecc.;

7. Pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT corretto medio (QTc) >470 msec basato su elettrocardiogramma (ECG) a riposo;
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, come blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare di Ⅲ grado, blocco atrioventricolare di Ⅱ grado, o intervallo PR >250 msec, ecc.;
   3. Insufficienza cardiaca congestizia classificata come New York Heart Association (NYHA) Classe III-IV, o aritmie scarsamente controllate e clinicamente significative;
   4. Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento del QTc o eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo in parenti di primo grado o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni, o uso attuale di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT;
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% misurata mediante ecocardiografia;
9. Pazienti con malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite non infettiva che richiede trattamento steroideo; o quelli con sospetta ILD/polmonite non infettiva che non può essere esclusa mediante imaging durante lo screening;
10. Pazienti con malattia polmonare concomitante che comporta compromissione respiratoria clinicamente grave, inclusi ma non limitati a: embolia polmonare grave entro 3 mesi prima della prima dose, asma grave o broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, ecc.;
11. Pazienti con una storia di eventi trombotici arteriosi/venosi significativi o accidenti cerebrovascolari entro 6 mesi prima della prima somministrazione, come embolia polmonare, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, infarto miocardico, ecc.; con l'eccezione di infarto lacunare asintomatico o trombosi venosa intramuscolare che non richiede intervento clinico;
12. Pazienti con uso concomitante di anticoagulanti a dosi terapeutiche come antagonisti della vitamina K o eparina (pazienti che usano dosi profilattiche sono idonei);
13. Pazienti con un'infezione sistemica attiva: Tubercolosi (diagnosi clinica inclusa storia, esame fisico, reperti radiografici e test TB secondo la pratica locale), Epatite B (HBsAg positivo e HBV DNA ≥500 copie/ml o sopra il limite superiore dell'intervallo di riferimento normale), Epatite C (HCV RNA sopra il limite superiore del normale), o Virus dell'Immunodeficienza Umana (anticorpo HIV positivo);
14. Pazienti con versamento pleurico/ascitico/pericardico clinicamente non controllato entro 2 settimane prima della prima somministrazione. (I pazienti sono idonei se il versamento non richiede drenaggio o non ha mostrato aumento significativo per 3 giorni dopo la cessazione del drenaggio);
15. Pazienti con una storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima somministrazione, eccetto per: carcinoma papillare della tiroide adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle, o altri carcinomi in situ che sono stati adeguatamente trattati senza evidenza di recidiva (inclusi ma non limitati a carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella, ecc.);
16. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (>10 mg/giorno equivalente di prednisone) o altri immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima della prima somministrazione. L'uso di corticosteroidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali e inalati è consentito;
17. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici o abuso di sostanze che potrebbero compromettere l'adesione ai requisiti della sperimentazione;
18. Pazienti con una storia di altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o quelli che hanno subito o sono programmati per trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo;
19. Pazienti con una storia di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del farmaco in studio, o a qualsiasi farmaco di strutture chimiche o classe farmacologica simili;
20. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica acuta o cronica, condizione psichiatrica, o risultati di laboratorio anormali che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o interferire con l'interpretazione dei risultati, e, nel giudizio dello sperimentatore, rendere i pazienti non idonei per la partecipazione a questo studio;
21. Pazienti che probabilmente non rispetteranno il protocollo dello studio, o, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non è idoneo per la partecipazione a questo studio clinico per altri motivi.