Eine Phase Ⅰ/Ⅱa klinische Studie von GEN-725 in Kombination mit Dositinib

Einschlusskriterien:

1. 18–75 Jahre alt (einschließlich 18 und 75 Jahre alt), männlich oder weiblich.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht in Frage kommen. (Für EGFR-TKI-naive Probanden müssen Paraffin- eingebettete Gewebeblöcke, ungefärbte Schnitte oder frische Tumorgewebeproben für den EGFR-Test verfügbar sein.)
3. Patienten mit einer positiven EGFR-Mutation. (Für Patienten mit vorheriger Therapie mit EGFR-TKI der dritten Generation werden EGFR-Mutationstestergebnisse nach Progress empfohlen.)
4. a) Phase-Ⅰ-Dosis-Eskalationsstufe: EGFR-mutierte NSCLC-Patienten, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben (Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie sind erlaubt). Patienten, die zuvor neoadjuvante, adjuvante und/oder radikale simultane/sequentielle Chemoradiotherapie (einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichteter Therapie etc.) erhalten haben, müssen eine dokumentierte Krankheitsrückkehr oder -progression innerhalb von <6 Monaten nach Abschluss des letzten Regimes aufweisen. b) Phase-Ⅱa-Dosis-Expansionsstufe: Kohorte 1: NSCLC-Patienten mit Krankheitsprogression unter vorherigem EGFR-TKI der dritten Generation. Kohorte 2: EGFR-mutierte NSCLC-Patienten, die EGFR-TKI-naiv sind.
5. Patienten mit mindestens einer messbaren oder bewertbaren Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1 und eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

7. Eine ausreichende Organfunktion muss die folgenden Kriterien erfüllen (ohne Transfusion von Blut, Blutprodukten, ohne Verabreichung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren oder ohne Infusion von Albumin/Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen vor der Labortestung):

   1. Absolute Neutrophilenzahl (NE) ≥ 1,5 × 10^9/L.
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Hämoglobin (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (für Patienten mit Lebermetastasen sind TBIL ≤ 3 × ULN und AST/ALT ≤ 5 × ULN akzeptabel).
   5. Serum-Kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min. Hinweis: Wenn der Prüfarzt eine Wiederholung für notwendig erachtet (mit dokumentiertem Grund), dürfen die oben genannten Labortests nur einmal wiederholt werden. Wenn die Wiederholungsergebnisse die Kriterien erfüllen, gelten sie als geeignet.
8. Patienten mit stabilen intrakraniellen metastatischen Läsionen sind geeignet. Stabile intrakranielle Metastasierung ist definiert als: stabile Anzeichen und Symptome für mindestens 2 Wochen vor Einschluss und Beendigung der Kortikosteroidbehandlung für intrakranielle Metastasierung mindestens 14 Tage vor Einschluss. Patienten mit stabilen intrakraniellen Metastasen (einschließlich neu identifizierter, behandlungsnaiver intrakranieller Metastasen), die keine Behandlung benötigen, sind geeignet. Patienten mit stabiler Meningealkarzinose sind nach Bestätigung durch den Prüfarzt geeignet (gilt nur für die Dosis-Expansionsstufe).
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftsbluttest haben und der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Verabreichung zustimmen. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind Frauen im gebärfähigen Alter in dieser Studie definiert als sexuell reife Frauen: 1) keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgeführt haben; 2) innerhalb der letzten 12 aufeinanderfolgenden Monate kein natürliches Einsetzen der Menopause erlebt haben (Amenorrhoe nach Krebsbehandlung schließt die Möglichkeit der Fruchtbarkeit nicht aus) (d. h. innerhalb der letzten 12 aufeinanderfolgenden Monate Menstruation erlebt haben). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel während der Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Verabreichung zustimmen.
10. Die Probanden wurden vollständig aufgeklärt, haben die Einwilligungserklärung freiwillig unterschrieben und sind bereit, den Studienabläufen und dem Besuchsplan zu folgen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten haben zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten:

   1. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung größere Operation durchgeführt;
   2. Antitumortherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichteter Therapie etc. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung; für orale niedermolekulare zielgerichtete Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung (je nachdem, was kürzer ist);
   3. Strahlentherapie, die >30 % des Knochenmarks betrifft, oder großvolumige Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
   4. Starke Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung;
   5. Traditionelle chinesische Medizin (TCM) oder TCM-Zubereitungen mit antitumoralen Indikationen oder zur Tumoradjuvanztherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung;
2. Vorhandensein ungelöster Toxizitäten aus vorheriger Antitumortherapie, mit Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grad >1 (außer Alopezie) zu Beginn der Studienbehandlung. Eine vorbestehende Neuropathie aus vorheriger Platin-Therapie ist bis Grad 2 erlaubt;
3. Patienten mit bedeutsamen Bypass-Mutationen entsprechender zugelassener Arzneimittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: MET-Exon-14-Skipping-Mutation, MET-Amplifikation, ALK-Fusion, HER-2-Mutation, ROS-1-Fusion, RET-Fusion, BRAF-V600E-Mutation, KRAS-G12C, NTRK-Fusion etc. (gilt nur für die Dosis-Expansionsperiode und wird gemäß den Gendetektionsergebnissen aus der Dosis-Eskalationsperiode angepasst);
4. Patienten mit Krankheitsprogression (PD) oder stabiler Erkrankung (SD) mit einer Dauer von ≤3 Monaten nach Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation;
5. Patienten mit einer unkontrollierten systemischen Erkrankung, wie vom Prüfarzt bestimmt, wie unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg nach optimaler medizinischer Therapie), unkontrollierter Diabetes, Koronararterienstenose, Aortendissektion, Aortenaneurysma, aktive Blutungsneigung etc.;
6. Patienten mit einer klinisch signifikanten gastrointestinalen Erkrankung, die die Aufnahme, den Transport oder die Absorption des Studienarzneimittels beeinträchtigen könnte, wie Unfähigkeit zur oralen Einnahme, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, Anamnese größerer gastrointestinaler Resektion, ungeheilter chronischer Durchfall, atrophische Gastritis (Alter bei Beginn <60 Jahre), ungeheilte Magenerkrankungen, die eine langfristige Anwendung von Protonenpumpenhemmern erfordern (z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa etc.;

7. Patienten, die eines der folgenden kardialen Kriterien erfüllen:

   1. Mittlere korrigierte QT-Intervall (QTc) >470 ms basierend auf Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG);
   2. Klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, wie kompletter Linksschenkelblock, AV-Block III. Grades, AV-Block II. Grades oder PR-Intervall >250 ms etc.;
   3. Herzinsuffizienz, klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III–IV, oder schlecht kontrollierte und klinisch signifikante Arrhythmien;
   4. Alle Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom bei Verwandten ersten Grades oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder aktuelle Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern;
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % gemessen durch Echokardiographie;
9. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder nicht-infektiöser Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert; oder solche mit vermuteter ILD/nicht-infektiöser Pneumonitis, die während des Screenings durch Bildgebung nicht ausgeschlossen werden kann;
10. Patienten mit gleichzeitiger Lungenerkrankung, die zu klinisch schwerer respiratorischer Beeinträchtigung führt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, schweres Asthma oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung etc.;
11. Patienten mit einer Anamnese signifikanter arterieller/venöser thrombotischer Ereignisse oder zerebrovaskulärer Unfälle innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung, wie Lungenembolie, Hirninfarkt, Hirnblutung, Myokardinfarkt etc.; mit Ausnahme von asymptomatischem lakunärem Infarkt oder intramuskulärer Venenthrombose, die keine klinische Intervention erfordert;
12. Patienten mit gleichzeitiger Anwendung therapeutischer Dosen von Antikoagulanzien wie Vitamin-K-Antagonisten oder Heparin (Patienten mit prophylaktischen Dosen sind geeignet);
13. Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion: Tuberkulose (klinische Diagnose einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, radiologischer Befunde und TB-Testung nach lokaler Praxis), Hepatitis B (HBsAg positiv und HBV-DNA ≥500 Kopien/ml oder oberhalb der oberen Grenze des normalen Referenzbereichs), Hepatitis C (HCV-RNA oberhalb des oberen Grenzwerts) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV-Antikörper positiv);
14. Patienten mit klinisch unkontrolliertem Pleuraerguss/Aszites/Perikarderguss innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung. (Patienten sind geeignet, wenn der Erguss keine Drainage erfordert oder nach Beendigung der Drainage für 3 Tage keinen signifikanten Anstieg gezeigt hat);
15. Patienten mit einer Anamnese anderer Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung, außer: adäquat behandeltes papilläres Schilddrüsenkarzinom, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder andere in-situ-Karzinome, die adäquat behandelt wurden ohne Anzeichen eines Rückfalls (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zervixkarzinom in situ, duktales Karzinom in situ der Brust etc.);
16. Patienten, die systemische Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent) oder andere systemische Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung erhalten haben. Die Anwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalierten Kortikosteroiden ist erlaubt;
17. Patienten mit einer Anamnese psychiatrischer Störungen oder Substanzmissbrauch, die die Compliance mit den Studienanforderungen beeinträchtigen könnten;
18. Patienten mit einer Anamnese anderer erworbener oder angeborener Immundefizienzerkrankungen oder solche, die eine Organtransplantation oder Knochenmarktransplantation durchgeführt haben oder geplant ist;
19. Patienten mit einer Anamnese von Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff des Studienarzneimittels oder gegen ein Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder pharmakologischen Klasse;
20. Patienten mit anderen akuten oder chronischen medizinischen Zuständen, psychiatrischen Zuständen oder abnormalen Laborbefunden, die das mit der Studienteilnahme oder Studienarzneimittelverabreichung verbundene Risiko erhöhen oder die Ergebnisinterpretation beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes die Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen;
21. Patienten, die wahrscheinlich nicht dem Studienprotokoll folgen werden, oder nach Meinung des Prüfarztes der Patient aus anderen Gründen für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet ist.