Um Estudo Clínico de Fase Ⅰ/Ⅱa de GEN-725 em Combinação com Dositinib

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18-75 anos (incluindo 18 e 75 anos), sexo masculino ou feminino.
2. Doentes com cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, que não sejam candidatos a cirurgia curativa ou radioterapia. (Para participantes sem terapêutica prévia com EGFR-TKI, devem estar disponíveis blocos de tecido embebidos em parafina, lâminas não coradas ou amostras de tecido tumoral fresco para teste de EGFR.)
3. Doentes com mutação EGFR positiva. (Para doentes com terapêutica prévia com EGFR-TKI de terceira geração, são recomendados resultados de teste de mutação EGFR pós-progressão.)
4. a) Fase Ⅰ Estágio de Escalada de Dose: Doentes com CPNPC com mutação EGFR que tenham recebido pelo menos uma linha de terapêutica prévia (quimioterapia ou terapêutica dirigida são permitidas). Doentes que tenham recebido quimioterapia/radioterapia neoadjuvante, adjuvante e/ou radical concomitante/sequencial (incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapêutica dirigida, etc.) devem ter recidiva documentada ou progressão da doença dentro de <6 meses após completar o último regime. b) Fase Ⅱa Estágio de Expansão de Dose: Coorte 1: Doentes com CPNPC com progressão da doença após EGFR-TKI de terceira geração prévio. Coorte 2: Doentes com CPNPC com mutação EGFR sem terapêutica prévia com EGFR-TKI.
5. Doentes com pelo menos uma lesão mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
6. Estado de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1, e esperança de vida de pelo menos 12 semanas.

7. Função orgânica adequada deve cumprir os seguintes critérios (sem transfusão de sangue, produtos sanguíneos, sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos, ou sem infusão de albumina/produtos sanguíneos dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais):

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (NE) ≥ 1.5 × 10^9/L.
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Hemoglobina (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × limite superior do normal (LSN); Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 × LSN (para doentes com metástases hepáticas, TBIL ≤ 3 × LSN e AST/ALT ≤ 5 × LSN são aceitáveis).
   5. Creatinina sérica (SCr) ≤ 1.5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min. Nota: Se o investigador considerar necessário repetir os testes (com a razão documentada), os testes laboratoriais acima podem ser repetidos apenas uma vez. Se os resultados da repetição cumprirem os critérios, serão considerados elegíveis.
8. Doentes com lesões metastáticas intracranianas estáveis são elegíveis. Metástase intracraniana estável é definida como: sinais e sintomas estáveis durante pelo menos 2 semanas antes da inclusão, e descontinuação do tratamento com corticosteroides para metástase intracraniana durante pelo menos 14 dias antes da inclusão. Doentes com metástases intracranianas estáveis (incluindo metástases intracranianas recentemente identificadas sem tratamento prévio) que não necessitem de tratamento são elegíveis. Doentes com metástase meníngea estável são elegíveis após confirmação pelo investigador (Aplicável apenas ao estágio de expansão de dose).
9. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez no sangue negativo e concordar em usar contraceção eficaz durante o tratamento do estudo e durante 180 dias após a última administração. De acordo com o julgamento do investigador, mulheres em idade fértil neste estudo são definidas como mulheres sexualmente maduras: 1) que não tenham sido submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral; 2) que não tenham tido menopausa natural durante 12 meses consecutivos (amenorreia após tratamento oncológico não exclui a possibilidade de fertilidade) (ou seja, que tenham tido menstruação nos últimos 12 meses consecutivos). Doentes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz durante o tratamento do estudo e durante 180 dias após a última administração.
10. Os participantes foram totalmente informados, assinaram voluntariamente o formulário de consentimento informado, e estão dispostos a cumprir os procedimentos do estudo e o calendário de visitas.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes que tenham recebido previamente qualquer um dos seguintes tratamentos:

   1. Submetidos a cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
   2. Terapêutica antitumoral incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapêutica dirigida, etc., dentro de 4 semanas antes da primeira administração; para fármacos dirigidos orais de pequena molécula, dentro de 2 semanas ou dentro de 5 meias-vidas antes da primeira administração (o que for mais curto);
   3. Radioterapia envolvendo >30% da medula óssea ou radioterapia de grande campo dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
   4. Inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 dentro de 7 dias antes da primeira administração;
   5. Medicina tradicional chinesa (MTC) ou preparações de MTC que tenham indicações antitumorais, ou destinadas a terapêutica adjuvante tumoral dentro de 14 dias antes da primeira administração;
2. Presença de toxicidades não resolvidas de terapêutica anticancro prévia, com Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 grau >1 (exceto alopecia) no início do tratamento do estudo. Neuropatia pré-existente de terapêutica prévia com platina é permitida até grau 2;
3. Doentes com mutações de bypass significativas de fármacos comercializados correspondentes, incluindo mas não limitado a: mutação de skipping do exão 14 de MET, amplificação de MET, fusão ALK, mutação HER-2, fusão ROS-1, fusão RET, mutação BRAF V600E, KRAS G12C, fusão NTRK, etc. (Aplicável apenas ao período de expansão de dose, e será ajustado de acordo com os resultados de deteção genética do período de escalada de dose);
4. Doentes com progressão da doença (PD) ou doença estável (SD) com duração de ≤3 meses após tratamento com EGFR-TKI de terceira geração;
5. Doentes com qualquer doença sistémica não controlada, conforme determinado pelo investigador, como hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg após terapêutica médica ótima), diabetes não controlada, estenose da artéria coronária, dissecção aórtica, aneurisma aórtico, diátese hemorrágica ativa, etc.;
6. Doentes com qualquer condição gastrointestinal clinicamente significativa que possa prejudicar a ingestão, transporte ou absorção do fármaco do estudo, como incapacidade de tomar medicação oral, náuseas e vómitos incontroláveis, história de ressecção gastrointestinal maior, diarreia crónica não curada, gastrite atrófica (idade de início <60 anos), doenças gástricas não curadas que requeiram uso prolongado de inibidores da bomba de protões (ex., omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol), doença de Crohn, colite ulcerosa, etc.;

7. Doentes que cumpram qualquer dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT corrigido médio (QTc) >470 msec com base no eletrocardiograma (ECG) em repouso;
   2. Quaisquer anomalias clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de Ⅲ grau, bloqueio atrioventricular de Ⅱ grau, ou intervalo PR >250 msec, etc.;
   3. Insuficiência cardíaca congestiva classificada como Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), ou arritmias mal controladas e clinicamente significativas;
   4. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome de QT longo congénito, história familiar de síndrome de QT longo em parentes de primeiro grau ou morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos, ou uso atual de qualquer medicação conhecida por prolongar o intervalo QT;
8. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% medida por ecocardiografia;
9. Doentes com doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite não infeciosa que requeira tratamento com esteroides; ou aqueles com suspeita de DPI/pneumonite não infeciosa que não possa ser excluída por imagem durante o rastreio;
10. Doentes com doença pulmonar concomitante resultando em comprometimento respiratório clinicamente grave, incluindo mas não limitado a: embolia pulmonar grave dentro de 3 meses antes da primeira dose, asma grave, ou doença pulmonar obstrutiva crónica grave, etc.;
11. Doentes com história de eventos trombóticos arteriais/venosos significativos ou acidentes cerebrovasculares dentro de 6 meses antes da primeira administração, como embolia pulmonar, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, enfarte do miocárdio, etc.; com exceção de enfarte lacunar assintomático ou trombose venosa intramuscular que não requeira intervenção clínica;
12. Doentes com uso concomitante de doses terapêuticas de anticoagulantes como antagonistas da vitamina K ou heparina (doentes que usam doses profiláticas são elegíveis);
13. Doentes com infeção sistémica ativa: Tuberculose (diagnóstico clínico incluindo história, exame físico, achados radiográficos e teste de TB conforme prática local), Hepatite B (HBsAg positivo e ADN do VHB ≥500 cópias/ml ou acima do limite superior do intervalo de referência normal), Hepatite C (ARN do VHC acima do limite superior do normal), ou Vírus da Imunodeficiência Humana (anticorpo VIH positivo);
14. Doentes com derrame pleural/ascite/derrame pericárdico clinicamente não controlado dentro de 2 semanas antes da primeira administração. (Os doentes são elegíveis se o derrame não requerer drenagem ou não tiver mostrado aumento significativo durante 3 dias após cessação da drenagem);
15. Doentes com história de outras neoplasias malignas dentro de 5 anos antes da primeira administração, exceto: carcinoma papilar da tiroide adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou outros carcinomas in situ que tenham sido adequadamente tratados sem evidência de recidiva (incluindo mas não limitado a carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama, etc.);
16. Doentes que tenham recebido corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outros imunossupressores sistémicos (incluindo mas não limitado a prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes da primeira administração. O uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalados é permitido;
17. Doentes com história de perturbações psiquiátricas ou abuso de substâncias que possam prejudicar o cumprimento dos requisitos do ensaio;
18. Doentes com história de outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou que tenham sido submetidos ou estejam programados para transplante de órgãos ou transplante de medula óssea;
19. Doentes com história de hipersensibilidade ao ingrediente ativo ou a qualquer excipiente do fármaco do estudo, ou a qualquer fármaco de estruturas químicas ou classe farmacológica semelhantes;
20. Doentes com quaisquer outras condições médicas agudas ou crónicas, condições psiquiátricas, ou achados laboratoriais anormais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do fármaco do estudo, ou interferir com a interpretação dos resultados, e, no julgamento do investigador, tornem os doentes inadequados para participação neste estudo;
21. Doentes que provavelmente não cumpram o protocolo do estudo, ou na opinião do investigador, o doente é inadequado para participação neste estudo clínico devido a outra razão.