Faza Ⅰ/Ⅱa badania klinicznego leku GEN-725 w skojarzeniu z Dositinibem

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie z 18 i 75 rokiem życia), płeć męska lub żeńska.
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy nie kwalifikują się do radykalnej operacji lub radioterapii. (Dla pacjentów naiwnych w stosunku do terapii EGFR-TKI, muszą być dostępne bloki tkankowe zatopione w parafinie, niefarbowane szkiełka lub świeże próbki tkanki nowotworowej do testów EGFR).
3. Pacjenci z pozytywną mutacją EGFR. (Dla pacjentów po wcześniejszej terapii EGFR-TKI trzeciej generacji, zaleca się wyniki testu mutacji EGFR po progresji).
4. a) Etap eskalacji dawki w fazie I: Pacjenci z EGFR-mutant NSCLC, którzy otrzymali co najmniej jedną linię wcześniejszej terapii (dopuszczalna chemioterapia lub terapia celowana). Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą terapię neoadjuwantową, adjuwantową i/lub radykalną chemioradioterapię jednoczesną/sekwencyjną (w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną itp.) muszą mieć udokumentowany nawrót lub progresję choroby w ciągu <6 miesięcy od zakończenia ostatniego schematu. b) Etap ekspansji dawki w fazie IIa: Kogorta 1: Pacjenci z NSCLC z progresją choroby po wcześniejszym EGFR-TKI trzeciej generacji. Kogorta 2: Pacjenci z EGFR-mutant NSCLC, którzy są naiwni w stosunku do EGFR-TKI.
5. Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną lub ocenialną zmianą według kryteriów RECIST 1.1.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 oraz przewidywane przeżycie co najmniej 12 tygodni.

7. Prawidłowa funkcja narządów musi spełniać następujące kryteria (bez przetoczenia krwi, produktów krwiopochodnych, bez podania czynników wzrostu hematopoetycznego lub bez wlewu albuminy/produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym):

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (NE) ≥ 1,5 × 10^9/L.
   2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.
   3. Hemoglobina (HGB) ≥ 100 g/L.
   4. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (dla pacjentów z przerzutami do wątroby, TBIL ≤ 3 × ULN i AST/ALT ≤ 5 × ULN są akceptowalne).
   5. Kreatynina w surowicy (SCr) ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min. Uwaga: Jeśli badacz uzna za konieczne ponowne badanie (z udokumentowaniem przyczyny), powyższe badania laboratoryjne mogą być powtórzone tylko raz. Jeśli wyniki ponownego badania spełniają kryteria, zostaną uznane za kwalifikujące.
8. Pacjenci ze stabilnymi śródczaszkowymi zmianami przerzutowymi są kwalifikowani. Stabilny przerzut śródczaszkowy definiuje się jako: stabilne objawy i oznaki przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem oraz zaprzestanie leczenia kortykosteroidami z powodu przerzutu śródczaszkowego przez co najmniej 14 dni przed włączeniem. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami śródczaszkowymi (w tym nowo zidentyfikowanymi przerzutami śródczaszkowymi, które są naiwne terapeutycznie) nie wymagający leczenia są kwalifikowani. Pacjenci ze stabilnym przerzutem opon mózgowych są kwalifikowani po potwierdzeniu przez badacza (dotyczy tylko etapu ekspansji dawki).
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi i zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu oraz przez 180 dni po ostatnim podaniu. Według oceny badacza, kobiety w wieku rozrodczym w tym badaniu definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety: 1) nie przeszły histerektomii lub obustronnej owariektomii; 2) nie doświadczyły naturalnej menopauzy przez 12 kolejnych miesięcy (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza możliwości płodności) (tj. miały miesiączkę w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy). Pacjenci płci męskiej z partnerkami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu oraz przez 180 dni po ostatnim podaniu.
10. Uczestnicy zostali w pełni poinformowani, dobrowolnie podpisali formularz świadomej zgody i są gotowi przestrzegać procedur badania i harmonogramu wizyt.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci otrzymali wcześniej którąkolwiek z następujących terapii:

   1. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
   2. Terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną itp., w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; dla doustnych małocząsteczkowych leków celowanych, w ciągu 2 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem (w zależności od tego, co jest krótsze);
   3. Radioterapię obejmującą >30% szpiku kostnego lub radioterapię dużych pól w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem;
   4. Silne inhibitory lub induktory CYP3A4 w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem;
   5. Tradycyjną medycynę chińską (TCM) lub preparaty TCM, które mają wskazania przeciwnowotworowe lub które są przeznaczone do terapii adjuwantowej nowotworów w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem;
2. Obecność nierozwiązanych toksyczności z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z oceną >1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 (z wyjątkiem łysienia) na początku leczenia w badaniu. Wcześniej istniejąca neuropatia z poprzedniej terapii platyną jest dopuszczalna do stopnia 2;
3. Pacjenci z istotnymi mutacjami obejścia odpowiednich leków dostępnych na rynku, w tym, ale nie ograniczając się do: mutacja pominięcia eksonu 14 MET, amplifikacja MET, fuzja ALK, mutacja HER-2, fuzja ROS-1, fuzja RET, mutacja BRAF V600E, KRAS G12C, fuzja NTRK itp. (dotyczy tylko okresu ekspansji dawki i będzie dostosowywane zgodnie z wynikami badań genetycznych z okresu eskalacji dawki);
4. Pacjenci z progresją choroby (PD) lub stabilną chorobą (SD) z czasem trwania ≤3 miesiące po leczeniu EGFR-TKI trzeciej generacji;
5. Pacjenci z jakąkolwiek niekontrolowaną chorobą ogólnoustrojową, według oceny badacza, taką jak niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg po optymalnym leczeniu farmakologicznym), niekontrolowana cukrzyca, zwężenie tętnicy wieńcowej, rozwarstwienie aorty, tętniak aorty, aktywna skaza krwotoczna itp.;
6. Pacjenci z jakimkolwiek klinicznie istotnym stanem żołądkowo-jelitowym, który mógłby upośledzić przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego leku, takim jak niemożność przyjmowania leków doustnie, niekontrolowane nudności i wymioty, wywiad dotyczący poważnej resekcji żołądkowo-jelitowej, nieleczona przewlekła biegunka, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (wiek wystąpienia <60 lat), nieleczone choroby żołądka wymagające długotrwałego stosowania inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.;

7. Pacjenci spełniający którykolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych:

   1. Średni skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms w spoczynkowym elektrokardiogramie (EKG);
   2. Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia lub odstęp PR >250 ms itp.;
   3. Niewydolność serca sklasyfikowana jako klasa III-IV według New York Heart Association (NYHA) lub słabo kontrolowane i klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca;
   4. Jakiekolwiek czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia QTc lub zdarzeń arytmicznych, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, wywiad rodzinny dotyczący zespołu długiego QT u krewnych pierwszego stopnia lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia, lub obecne stosowanie jakichkolwiek leków znanych z wydłużania odstępu QT;
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% zmierzona w echokardiografii;
9. Pacjenci z śródmiąższową chorobą płuc (ILD) lub nieinfekcyjnym zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami; lub ci z podejrzeniem ILD/nieinfekcyjnego zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć w obrazowaniu podczas badań przesiewowych;
10. Pacjenci z współistniejącą chorobą płuc powodującą klinicznie ciężkie upośledzenie oddychania, w tym, ale nie ograniczając się do: ciężka zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką, ciężka astma lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc itp.;
11. Pacjenci z wywiadem dotyczącym istotnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętniczych/żylnych lub udarów mózgu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, takich jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny mózgu, krwotok mózgowy, zawał mięśnia sercowego itp.; z wyjątkiem bezobjawowego zawału lakunarnego lub zakrzepicy żył wewnątrzmięśniowych nie wymagających interwencji klinicznej;
12. Pacjenci stosujący jednocześnie terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych, takich jak antagoniści witaminy K lub heparyna (pacjenci stosujący dawki profilaktyczne są kwalifikowani);
13. Pacjenci z aktywną infekcją ogólnoustrojową: Gruźlica (diagnoza kliniczna obejmująca wywiad, badanie fizykalne, wyniki radiologiczne i testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV DNA ≥500 kopii/ml lub powyżej górnej granicy normalnego zakresu referencyjnego), Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV RNA powyżej górnej granicy normy) lub Ludzki wirus niedoboru odporności (przeciwciała HIV dodatnie);
14. Pacjenci z klinicznie niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym/wodobrzuszem/wysiękiem osierdziowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. (Pacjenci są kwalifikowani, jeśli wysięk nie wymaga drenażu lub nie wykazał istotnego wzrostu przez 3 dni po zaprzestaniu drenażu);
15. Pacjenci z wywiadem dotyczącym innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka brodawkowatego tarczycy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub innych raków in situ, które zostały odpowiednio leczone bez dowodów nawrotu (w tym, ale nie ograniczając się do: raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ piersi itp.);
16. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe kortykosteroidy (>10 mg/dzień równoważnika prednizonu) lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (w tym, ale nie ograniczając się do: prednizonu, deksametazonu, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i środków anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem. Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, okulistycznych, dostawowych, donosowych i wziewnych;
17. Pacjenci z wywiadem dotyczącym zaburzeń psychicznych lub nadużywania substancji, które mogą upośledzać zgodność z wymaganiami badania;
18. Pacjenci z wywiadem dotyczącym innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności lub ci, którzy przeszli lub są planowani do przeszczepu narządu lub szpiku kostnego;
19. Pacjenci z wywiadem dotyczącym nadwrażliwości na substancję czynną lub jakikolwiek składnik pomocniczy badanego leku lub na jakikolwiek lek o podobnej strukturze chemicznej lub klasie farmakologicznej;
20. Pacjenci z jakimikolwiek innymi ostrymi lub przewlekłymi schorzeniami medycznymi, psychicznymi lub nieprawidłowymi wynikami laboratoryjnymi, które mogą zwiększać ryzyko związane z uczestnictwem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócać interpretację wyników oraz, według oceny badacza, sprawiają, że pacjenci nie nadają się do udziału w tym badaniu;
21. Pacjenci, którzy prawdopodobnie nie będą przestrzegać protokołu badania, lub według oceny badacza, pacjent jest nieodpowiedni do udziału w tym badaniu klinicznym z innych powodów.