Ibuprofen w badaniu sepsy

TŁO:

Zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) jest zaburzeniem wieloczynnikowym, najczęściej występującym wtórnie do zespołu sepsy. Zespół sepsy występuje u 250 000 do 500 000 pacjentów rocznie, przy czym u około jednej trzeciej rozwija się ARDS i inne niewydolność narządów. Obszerne badania wykorzystujące model endotoksyny owiec ARDS, jak również dane z badań pilotażowych na ludziach sugerują, że inhibitory cyklooksygenazy (w szczególności ibuprofen) byłyby użyteczne w zapobieganiu i odwracaniu wielu patofizjologicznych nieprawidłowości związanych z posocznicą. Badania na zwierzętach, w których leczenie ibuprofenem podawano przed endotoksyną, wykazały, że ibuprofen może poprawiać utlenowanie, hemodynamikę płuc i układową, mechanikę dróg oddechowych i przepływ limfy w płucach. Co ważne, badania na zwierzętach wykazały również, że ustalone nieprawidłowości w mechanice dróg oddechowych i nadciśnienie płucne można odwrócić za pomocą ibuprofenu nawet po podaniu 2,5 godziny po endotoksynie. Badania pilotażowe ibuprofenu u pacjentów z zespołem sepsy wykazały, że temperatura i częstość akcji serca uległy znacznemu obniżeniu i zasugerowały poprawę mechaniki dróg oddechowych i utlenowania, cofnięcie wstrząsu oraz że zmiany te były czasowo związane ze stężeniem prostaglandyn w moczu i osoczu.

Wyniki wieloośrodkowego badania interwencji ibuprofenu u pacjentów z sepsą przeprowadzonego w dwóch ośrodkach w latach 1985-1987 wykazały działanie przeciwgorączkowe ibuprofenu z towarzyszącym zwolnieniem częstości akcji serca, obniżeniem szczytowego ciśnienia w drogach oddechowych w czasie interwencji oraz dowodem w moczu testy zmniejszonej produkcji PGI2 i TxA2 in vivo. Wyniki sugerują, że wytwarzanie PGI2 koreluje odwrotnie z systemowym oporem naczyniowym, a wytwarzanie TxA2 koreluje bezpośrednio z pPA i oporem dróg oddechowych. Kilka parametrów wskazujących na korzystne efekty wykazywało tendencję do poprawy podczas interwencji ibuprofenem.

Badanie przeprowadzono w siedmiu północnoamerykańskich ośrodkach klinicznych i obejmowało ośrodek koordynujący oraz laboratorium prostaglandyn. Planowanie i uzupełnianie protokołu i instrukcji obsługi odbywało się przez pierwsze pół roku badania. Przystąpienie pacjenta przedłużono o trzy i pół roku. Analiza danych została przeprowadzona w ubiegłym roku.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe. Rekrutacja w siedmiu ośrodkach klinicznych rozpoczęła się w październiku 1989 r., a zakończyła w marcu 1995 r. W sumie 224 pacjentów zostało losowo przydzielonych w sposób podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej ibuprofen dożylnie co sześć godzin w sumie osiem dawek, a 231 pacjentów przydzielono losowo do grupy placebo. Głównym punktem końcowym była śmiertelność po 30 dniach od randomizacji. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku zebrano wyjściową historię medyczną i przeprowadzono badanie fizykalne w celu udokumentowania domniemanej przyczyny, miejsca i czasu wystąpienia zespołu posocznicy. Krew do hodowli uzyskano z co najmniej dwóch miejsc. Zakażenie zostało sklasyfikowane jako występujące w płucach, otrzewnej lub drogach moczowych lub w innym miejscu lub nieznanym miejscu. Radiogramy klatki piersiowej uzyskano przy wejściu i oceniono przez radiologa klatki piersiowej, aby wskazać obecność i nasilenie obrzęku płuc.

Wyjściowa charakterystyka grup otrzymujących ibuprofen i placebo była zrównoważona w odniesieniu do różnych miar, które korelują ze śmiertelnością i chorobowością. Średni czas, jaki upłynął od momentu spełnienia przez pacjenta kryteriów włączenia do podania badanego leku, wynosił 10,7 ± 0,6 godziny w grupie ibuprofenu i 11,3 ± 0,6 godziny w grupie placebo. Dominującym miejscem zakażenia były płuca. W każdej grupie infekcje związane z dodatnimi posiewami krwi uznano za leczone odpowiednimi antybiotykami w 96 procentach przypadków. Wskaźniki dysfunkcji narządów (niewydolność narządów) były podobne w obu grupach w czasie randomizacji, z tym wyjątkiem, że dysfunkcja nerek była znacznie częstsza w grupie placebo.

Metoda obliczania wyniku Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) została zmodyfikowana tak, aby wynik reprezentował punkt w czasie – to znaczy został obliczony na podstawie danych wyjściowych, a nie na podstawie najgorszych wartości uzyskanych podczas pierwszych 24 godziny opieki na oddziale intensywnej terapii. Dane uzyskane przy wejściu i co cztery godziny później przez pierwsze 44 godziny, a następnie po 72, 96 i 120 godzinach obejmowały temperaturę pacjenta, średnie ogólnoustrojowe ciśnienie krwi, częstość oddechów, częstość akcji serca, wydalanie moczu (jako średnią godzinową), ciśnienie tętnicze -pomiary gazometrii i wymagania dotyczące środków przeciwgorączkowych. Wartości średniego ciśnienia krwi obliczono według następującego wzoru: (0,33 x ciśnienie skurczowe) + (0,67 x ciśnienie rozkurczowe. Gdy obecny był cewnik do tętnicy płucnej, mierzono pojemność minutową serca, ciśnienie w tętnicy płucnej, ciśnienie zaklinowania płuc i ośrodkowe ciśnienie żylne na początku badania i 20 godzin później. Zmierzono mleczan we krwi i obliczono dostarczanie i zużycie tlenu na początku badania i po 20 godzinach. Próbki krwi pobrano na początku badania i 20, 44, 72 i 120 godzin po wejściu do badania w celu pomiaru hemoglobiny, całkowitej liczby leukocytów, liczby płytek krwi, bilirubiny, aminotransferazy asparaginianowej w surowicy, dehydrogenazy mleczanowej, kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi i elektrolity. Rejestrowano dane dotyczące wymagań pacjenta dotyczących transfuzji krwi, intensywnej terapii i wentylacji mechanicznej.