Ibuprofen i sepsisstudie

BAKGRUND:

Respiratory distress syndrome för vuxna (ARDS) är en multifaktoriell störning som oftast förekommer sekundärt till sepsissyndrom. Sepsissyndrom förekommer hos 250 000 till 500 000 patienter per år med ungefär en tredjedel av dessa utvecklande ARDS och andra organsvikt. Omfattande studier med användning av fårendotoxinmodellen för ARDS såväl som data från humana pilotstudier tyder på att cyklooxygenashämmare (särskilt ibuprofen) skulle vara användbara för att förebygga och vända många av de patofysiologiska abnormiteter relaterade till sepsis. Djurstudier där ibuprofenbehandling gavs före endotoxin har visat att ibuprofen kan förbättra syresättning, pulmonell och systematisk hemodynamik, luftvägsmekanik och lunglymfflöde. Viktigt är att djurstudier också har visat att etablerade luftvägsmekaniska abnormiteter och pulmonell hypertoni kan vändas av ibuprofen även när det ges 2,5 timmar efter endotoxin. Pilotstudier av ibuprofen hos patienter med sepsissyndrom visade att temperatur och hjärtfrekvens reducerades avsevärt och antydde att luftvägarnas mekanik och syresättning förbättrades, chock reverserades och att dessa förändringar var tidsmässigt relaterade till prostaglandinnivåer i urin och plasma.

Resultaten av en multicenterstudie av ibuprofenintervention hos patienter med sepsis utförd på två vårdcentraler mellan 1985 och 1987 visade den febernedsättande effekten av ibuprofen med åtföljande minskning av hjärtfrekvensen, minskning av maximalt luftvägstryck under tiden för interventionen och bevis från urin analyser av reducerad in vivo-produktion av PGI2 och TxA2. Resultaten antydde att PGI2-produktion korrelerade omvänt med systemiskt vaskulärt motstånd och TxA2-produktionen korrelerade direkt med pPA och luftvägsmotstånd. Flera parametrar som indikerar gynnsamma effekter tenderade mot förbättring under ibuprofenintervention.

Studien genomfördes vid sju nordamerikanska kliniska centra och inkluderade ett koordinerande centrum och ett prostaglandinlaboratorium. Planering och komplettering av protokollet och driftmanualen ägde rum under de första sex månaderna av studien. Patientanslutning förlängd med tre och ett halvt år. Dataanalys genomfördes under det senaste året.

DESIGNBERÄTTELSE:

Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter. Rekryteringen vid de sju klinikerna började i oktober 1989 och avslutades i mars 1995. Totalt 224 patienter randomiserades på ett dubbelblindt sätt till ibuprofen som gavs intravenöst var sjätte timme för totalt åtta doser och 231 patienter randomiserades till placebo. Det viktigaste effektmåttet var dödligheten 30 dagar efter randomisering. Före den första dosen av studieläkemedlet togs en baslinjeanamnes och en fysisk undersökning utfördes för att dokumentera den förmodade orsaken, platsen och tidpunkten för uppkomsten av sepsissyndromet. Blod erhölls för odling från minst två ställen. Infektion klassificerades som att den inträffade i lungorna, bukhinnan eller urinvägarna eller på en annan plats eller en okänd plats. Röntgenbilder av bröstet erhölls vid inträdet och poängsattes av lungröntgen för att indikera närvaron och svårighetsgraden av lungödem.

Baslinjeegenskaperna för ibuprofen- och placebogrupperna balanserades med avseende på en mängd olika mått som korrelerar med mortalitet och sjuklighet. Medelintervallet som förflutit från det att patienten uppfyllde inträdeskriterierna till administrering av studieläkemedlet var 10,7 +/- 0,6 timmar i ibuprofengruppen och 11,3 +/- 0,6 timmar i placebogruppen. Den dominerande infektionsplatsen var lungan. I varje grupp ansågs infektioner associerade med positiva blododlingar ha behandlats med lämplig antibiotika i 96 procent av fallen. Frekvensen av organdysfunktion (organsvikt) var liknande i de två grupperna vid tidpunkten för randomiseringen, förutom att njurdysfunktion var signifikant vanligare i placebogruppen.

Metoden för beräkning av Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) poängen modifierades så att poängen representerade en tidpunkt -- det vill säga den beräknades utifrån baslinjedata snarare än från de sämsta värdena som erhölls under de första 24 timmars vård på intensiven. Data erhållna vid inträde och var fjärde timme därefter under de första 44 timmarna och sedan vid 72, 96 och 120 timmar inkluderade patientens temperatur, medelsystemiskt blodtryck, andningsfrekvens, hjärtfrekvens, urinproduktion (som ett timmedelvärde), arteriell -blodgasmätningar och krav på febernedsättande medel. Värden för medelblodtryck beräknades med följande formel: (0,33 x systoliskt tryck) + (0,67 x diastoliskt tryck. När en lungartärkateter var närvarande, mättes hjärtminutvolymen, lungartärtrycket, pulmonellt kiltryck och centralt ventryck vid baslinjen och 20 timmar senare. Blodlaktat mättes och tillförseln och konsumtionen av syre beräknades vid baslinjen och 20 timmar. Blodprov togs vid baslinjen och 20, 44, 72 och 120 timmar efter studiestart för mätning av hemoglobin, det totala antalet leukocyter, antalet trombocyter, bilirubin, serumaspartataminotransferas, laktatdehydrogenas, kreatinin, blodkarbamidkväve, och elektrolyter. Data registrerades om patientens behov av blodtransfusion, intensivvård och mekanisk ventilation.