Ibuprofen ve studii sepse

POZADÍ:

Syndrom respirační tísně dospělých (ARDS) je multifaktoriální porucha, která se nejčastěji vyskytuje sekundárně k syndromu sepse. Syndrom sepse se vyskytuje u 250 000 až 500 000 pacientů ročně, přičemž přibližně u jedné třetiny z nich se rozvine ARDS a selhání jiných orgánů. Rozsáhlé studie využívající ovčí endotoxinový model ARDS, stejně jako data z pilotních studií na lidech, naznačují, že inhibitory cyklooxygenázy (zejména ibuprofen) by byly užitečné při prevenci a zvrácení mnoha patofyziologických abnormalit souvisejících se sepsí. Studie na zvířatech, kde byla léčba ibuprofenem podávána před endotoxinem, ukázaly, že ibuprofen může zlepšit okysličení, plicní a systematickou hemodynamiku, mechaniku dýchacích cest a plicní lymfatický tok. Důležité je, že studie na zvířatech také ukázaly, že zjištěné abnormality mechaniky dýchacích cest a plicní hypertenze mohou být zvráceny ibuprofenem, i když je podán 2,5 hodiny po endotoxinu. Pilotní studie ibuprofenu u pacientů se syndromem sepse ukázaly, že teplota a srdeční frekvence byly významně sníženy a naznačovaly, že se zlepšila mechanika dýchacích cest a okysličení, šok byl zvrácen a že tyto změny dočasně souvisely s hladinami prostaglandinů v moči a plazmě.

Výsledky multicentrické studie intervence ibuprofenem u pacientů se sepsí provedené ve dvou lékařských centrech v letech 1985 až 1987 prokázaly antipyretický účinek ibuprofenu s doprovodným poklesem srdeční frekvence, snížením maximálního tlaku v dýchacích cestách v době intervence a důkazy z moči testy snížené in vivo produkce PGI2 a TxA2. Výsledky naznačují, že produkce PGI2 nepřímo koreluje se systémovou vaskulární rezistencí a produkce TxA2 přímo koreluje s pPA a rezistencí dýchacích cest. Několik parametrů indikujících příznivé účinky mělo tendenci ke zlepšení během intervence ibuprofenem.

Studie byla provedena v sedmi severoamerických klinických centrech a zahrnovala koordinační centrum a laboratoř prostaglandinů. Prvních šest měsíců studie probíhalo plánování a kompletace protokolu a návodu k obsluze. Nástup pacientů byl prodloužen o tři a půl roku. Analýza dat byla provedena v minulém roce.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické. Nábor na sedmi klinických pracovištích začal v říjnu 1989 a skončil v březnu 1995. Celkem 224 pacientů bylo randomizováno dvojitě zaslepeným způsobem k ibuprofenu podávanému intravenózně každých šest hodin v celkem osmi dávkách a 231 pacientů bylo randomizováno k placebu. Hlavním cílem byla mortalita 30 dnů po randomizaci. Před první dávkou studovaného léku byla odebrána základní zdravotní anamnéza a bylo provedeno fyzikální vyšetření za účelem zdokumentování předpokládané příčiny, místa a doby nástupu syndromu sepse. Krev byla získána pro kultivaci alespoň ze dvou míst. Infekce byla klasifikována jako vyskytující se v plicích, pobřišnici nebo močovém traktu nebo na jiném místě nebo neznámém místě. Rentgenové snímky hrudníku byly získány při vstupu a hodnoceny radiologem hrudníku, aby ukázaly přítomnost a závažnost plicního edému.

Základní charakteristiky skupin s ibuprofenem a placebem byly vyvážené s ohledem na různé míry, které korelují s mortalitou a morbiditou. Průměrný interval, který uplynul od doby, kdy pacient splnil vstupní kritéria do podání studovaného léku, byl 10,7 +/- 0,6 hodin ve skupině s ibuprofenem a 11,3 +/- 0,6 hodin ve skupině s placebem. Dominantním místem infekce byly plíce. V každé skupině byly infekce spojené s pozitivní hemokulturou považovány za léčené vhodnými antibiotiky v 96 procentech případů. Míra orgánové dysfunkce (orgánového selhání) byla v době randomizace v obou skupinách podobná, kromě toho, že renální dysfunkce byla významně častější ve skupině s placebem.

Metoda výpočtu skóre akutní fyziologie a chronického zdravotního stavu (APACHE II) byla upravena tak, aby skóre představovalo časový okamžik – to znamená, že bylo vypočítáno z výchozích dat spíše než z nejhorších hodnot získaných během prvních 24 let. hodin péče na jednotce intenzivní péče. Údaje získané při vstupu a každé čtyři hodiny poté během prvních 44 hodin a poté po 72, 96 a 120 hodinách zahrnovaly pacientovu teplotu, průměrný systémový krevní tlak, dechovou frekvenci, srdeční frekvenci, výdej moči (jako hodinový průměr), arteriální -měření krevních plynů a požadavky na antipyretika. Hodnoty průměrného krevního tlaku byly vypočteny podle následujícího vzorce: (0,33 x systolický tlak) + (0,67 x diastolický tlak). Když byl přítomen katétr z plicní tepny, srdeční výdej, tlak v plicnici, tlak v zaklínění plic a centrální žilní tlak byly měřeny na začátku a o 20 hodin později. Měřil se laktát v krvi a vypočítala se dodávka a spotřeba kyslíku na začátku a po 20 hodinách. Vzorky krve byly odebrány na začátku a 20, 44, 72 a 120 hodin po vstupu do studie pro měření hemoglobinu, celkového počtu leukocytů, počtu krevních destiček, bilirubinu, sérové ​​aspartátaminotransferázy, laktátdehydrogenázy, kreatininu, dusíku močoviny v krvi a elektrolyty. Byly zaznamenány údaje o požadavcích pacienta na krevní transfuzi, intenzivní péči a mechanickou ventilaci.