Ibuprofene nello studio sulla sepsi

SFONDO:

La sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) è una malattia multifattoriale che si verifica più comunemente secondaria alla sindrome da sepsi. La sindrome sepsi si verifica in 250.000 a 500.000 pazienti all'anno con circa un terzo di questi che sviluppano ARDS e altre insufficienza d'organo. Studi approfonditi che utilizzano il modello dell'endotossina di pecora dell'ARDS, nonché dati provenienti da studi pilota sull'uomo, suggeriscono che gli inibitori della cicloossigenasi (in particolare l'ibuprofene) sarebbero utili nella prevenzione e nell'inversione di molte delle anomalie fisiopatologiche correlate alla sepsi. Studi sugli animali in cui il trattamento con ibuprofene è stato somministrato prima dell'endotossina hanno dimostrato che l'ibuprofene può migliorare l'ossigenazione, l'emodinamica polmonare e sistematica, la meccanica delle vie aeree e il flusso linfatico polmonare. È importante sottolineare che gli studi sugli animali hanno anche dimostrato che le anomalie della meccanica delle vie aeree stabilite e l'ipertensione polmonare possono essere invertite dall'ibuprofene anche se somministrato 2,5 ore dopo l'endotossina. Studi pilota sull'ibuprofene in pazienti con sindrome sepsi hanno mostrato che la temperatura e la frequenza cardiaca erano significativamente ridotte e hanno suggerito che la meccanica delle vie aeree e l'ossigenazione erano migliorate, lo shock era invertito e che questi cambiamenti erano temporalmente correlati ai livelli di prostaglandine nelle urine e nel plasma.

I risultati di uno studio multicentrico sull'intervento di ibuprofene in pazienti con sepsi eseguito presso due centri medici tra il 1985 e il 1987 hanno dimostrato l'effetto antipiretico dell'ibuprofene con conseguente diminuzione della frequenza cardiaca, riduzione della pressione massima delle vie aeree durante il periodo dell'intervento e evidenza dall'urina saggi di ridotta produzione in vivo di PGI2 e TxA2. I risultati hanno suggerito che la produzione di PGI2 era inversamente correlata con la resistenza vascolare sistemica e la produzione di TxA2 era direttamente correlata con pPA e resistenza delle vie aeree. Diversi parametri che indicano effetti benefici tendevano al miglioramento durante l'intervento con ibuprofene.

Lo studio è stato condotto in sette centri clinici nordamericani e comprendeva un centro di coordinamento e un laboratorio di prostaglandine. La pianificazione e il completamento del protocollo e del manuale operativo hanno avuto luogo per i primi sei mesi dello studio. L'adesione dei pazienti è stata prorogata per tre anni e mezzo. L'analisi dei dati è stata condotta nell'ultimo anno.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico. Il reclutamento presso i sette siti clinici è iniziato nell'ottobre 1989 e si è concluso nel marzo 1995. Un totale di 224 pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco a ibuprofene somministrato per via endovenosa ogni sei ore per un totale di otto dosi e 231 pazienti sono stati randomizzati a placebo. L'endpoint principale era il tasso di mortalità a 30 giorni dopo la randomizzazione. Prima della prima dose del farmaco in studio, è stata raccolta una storia medica di base ed è stato eseguito un esame fisico per documentare la presunta causa, sede e ora di insorgenza della sindrome sepsi. Il sangue è stato ottenuto per la coltura da almeno due siti. L'infezione è stata classificata come avvenuta nei polmoni, nel peritoneo o nel tratto urinario o in un altro sito o in un sito sconosciuto. Le radiografie del torace sono state ottenute all'ingresso e valutate dal radiologo del torace per indicare la presenza e la gravità dell'edema polmonare.

Le caratteristiche basali dei gruppi ibuprofene e placebo erano bilanciate rispetto a una varietà di misure correlate con la mortalità e la morbilità. L'intervallo medio trascorso dal momento in cui il paziente ha soddisfatto i criteri di ingresso alla somministrazione del farmaco in studio è stato di 10,7 +/- 0,6 ore nel gruppo ibuprofene e di 11,3 +/- 0,6 ore nel gruppo placebo. Il sito predominante di infezione era il polmone. In ciascun gruppo, si riteneva che le infezioni associate a emocolture positive fossero state trattate con antibiotici appropriati nel 96% dei casi. I tassi di disfunzione d'organo (insufficienza d'organo) erano simili nei due gruppi al momento della randomizzazione, tranne per il fatto che la disfunzione renale era significativamente più comune nel gruppo placebo.

Il metodo di calcolo del punteggio Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) è stato modificato in modo che il punteggio rappresentasse un punto nel tempo, cioè fosse calcolato dai dati di riferimento piuttosto che dai peggiori valori ottenuti durante i primi 24 ore di degenza nel reparto di terapia intensiva. I dati ottenuti all'ingresso e successivamente ogni quattro ore per le prime 44 ore e poi a 72, 96 e 120 ore includevano temperatura del paziente, pressione arteriosa sistemica media, frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, diuresi (come media oraria), -misurazioni dei gas nel sangue e requisiti per gli agenti antipiretici. I valori della pressione arteriosa media sono stati calcolati con la seguente formula: (0,33 x pressione sistolica) + (0,67 x pressione diastolica. Quando era presente un catetere arterioso polmonare, la gittata cardiaca, la pressione arteriosa polmonare, la pressione polmonare di cuneo e la pressione venosa centrale sono state misurate al basale e 20 ore dopo. È stato misurato il lattato nel sangue e sono stati calcolati l'apporto e il consumo di ossigeno al basale ea 20 ore. Sono stati prelevati campioni di sangue al basale e 20, 44, 72 e 120 ore dopo l'ingresso nello studio per la misurazione di emoglobina, conta leucocitaria totale, conta piastrinica, bilirubina, aspartato aminotransferasi sierica, lattato deidrogenasi, creatinina, azoto ureico nel sangue e elettroliti. I dati sono stati registrati sui requisiti del paziente per trasfusione di sangue, terapia intensiva e ventilazione meccanica.