Ibuprofen i sepsis-undersøgelse

BAGGRUND:

Adult respiratory distress syndrome (ARDS) er en multifaktoriel lidelse, der oftest forekommer sekundært til sepsis-syndrom. Sepsis-syndrom forekommer hos 250.000 til 500.000 patienter om året, hvor omkring en tredjedel af disse udvikler ARDS og andre organsvigt. Omfattende undersøgelser, der anvender fåre-endotoksinmodellen af ​​ARDS samt data fra humane pilotundersøgelser tyder på, at cyclooxygenase-hæmmere (især ibuprofen) ville være nyttige til forebyggelse og reversering af mange af de patofysiologiske abnormiteter relateret til sepsis. Dyreforsøg, hvor ibuprofen-behandling blev givet før endotoxin, har vist, at ibuprofen kan forbedre iltning, pulmonal og systematisk hæmodynamik, luftvejsmekanik og lungelymfeflow. Det er vigtigt, at dyreforsøg også har vist, at etablerede luftvejsmekaniske abnormiteter og pulmonal hypertension kan vendes med ibuprofen, selv når det gives 2,5 timer efter endotoxin. Pilotstudier af ibuprofen hos patienter med sepsis-syndrom viste, at temperatur og hjertefrekvens var signifikant reduceret og antydede, at luftvejsmekanikken og iltningen blev forbedret, shock blev vendt, og at disse ændringer var tidsmæssigt relateret til prostaglandinniveauer i urin og plasma.

Resultaterne af en multicenterundersøgelse af ibuprofen-intervention hos patienter med sepsis udført på to medicinske centre mellem 1985 og 1987 viste den febernedsættende effekt af ibuprofen med tilhørende fald i hjertefrekvens, reduktion i peak-luftvejstryk under interventionstidspunktet og bevis fra urin assays af reduceret in vivo-produktion af PGI2 og TxA2. Resultater antydede, at PGI2-produktion korrelerede omvendt med systemisk vaskulær modstand, og TxA2-produktionen korrelerede direkte med pPA og luftvejsmodstand. Adskillige parametre, der indikerer gavnlige virkninger, havde en tendens til forbedring under ibuprofen-intervention.

Undersøgelsen blev udført på syv nordamerikanske kliniske centre og omfattede et koordineringscenter og et prostaglandinlaboratorium. Planlægning og færdiggørelse af protokollen og driftsmanualen fandt sted i de første seks måneder af undersøgelsen. Patienttiltrædelse forlænget med tre et halvt år. Dataanalyse er gennemført i det sidste år.

DESIGN FORTÆLLING:

Randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter. Rekruttering på de syv kliniske steder begyndte i oktober 1989 og sluttede i marts 1995. I alt 224 patienter blev randomiseret på en dobbeltblind måde til ibuprofen givet intravenøst ​​hver sjette time i i alt otte doser, og 231 patienter blev randomiseret til placebo. Det vigtigste endepunkt var dødeligheden 30 dage efter randomisering. Før den første dosis af undersøgelseslægemidlet blev der taget en baseline-sygehistorie, og der blev udført en fysisk undersøgelse for at dokumentere den formodede årsag, sted og tidspunkt for debut af sepsis-syndromet. Blod blev opnået til dyrkning fra mindst to steder. Infektion blev klassificeret som forekommende i lungerne, bughinden eller urinvejene eller på et andet sted eller et ukendt sted. Røntgenbilleder af thorax blev taget ved indgangen og bedømt af thoraxradiologen for at angive tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​lungeødem.

Baselinekarakteristika for ibuprofen- og placebogrupperne var afbalanceret med hensyn til en række mål, der korrelerer med dødelighed og morbiditet. Det gennemsnitlige interval, der forløb fra det tidspunkt, hvor patienten opfyldte adgangskriterierne til administration af undersøgelseslægemidlet, var 10,7 +/- 0,6 timer i ibuprofengruppen og 11,3 +/- 0,6 timer i placebogruppen. Det fremherskende infektionssted var lungen. I hver gruppe blev infektioner forbundet med positive blodkulturer anset for at være blevet behandlet med passende antibiotika i 96 procent af tilfældene. Hyppigheden af ​​organdysfunktion (organsvigt) var ens i de to grupper på tidspunktet for randomisering, bortset fra at nyreinsufficiens var signifikant mere almindelig i placebogruppen.

Metoden til beregning af Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II)-scoren blev ændret, så scoren repræsenterede et tidspunkt - det vil sige, den blev beregnet ud fra basisdataene snarere end ud fra de dårligste værdier opnået i løbet af de første 24 timers pleje på intensiv afdeling. Data opnået ved indtræden og hver fjerde time derefter for de første 44 timer og derefter efter 72, 96 og 120 timer inkluderede patientens temperatur, systemiske middelblodtryk, respirationsfrekvens, hjertefrekvens, urinproduktion (som timegennemsnit), arteriel -blodgasmålinger og krav til febernedsættende midler. Værdier for middelblodtryk blev beregnet med følgende formel: (0,33 x systolisk tryk) + (0,67 x diastolisk tryk. Når et lungearteriekateter var til stede, blev hjertevolumen, pulmonalarterietryk, pulmonært kiletryk og centralt venetryk målt ved baseline og 20 timer senere. Blodlaktat blev målt, og levering og forbrug af ilt beregnet ved baseline og 20 timer. Blodprøver blev taget ved baseline og 20, 44, 72 og 120 timer efter undersøgelsens start til måling af hæmoglobin, det totale leukocyttal, blodpladetallet, bilirubin, serum aspartataminotransferase, lactatdehydrogenase, kreatinin, urinstofnitrogen i blodet, og elektrolytter. Der blev registreret data om patientens behov for blodtransfusion, intensiv pleje og mekanisk ventilation.