Badanie dzieci z oporną na leczenie lub nawracającą ALL

Niniejszy protokół porówna efekty biologiczne PEG-asparaginazy z natywnymi formami asparaginazy w randomizowanym badaniu z zastosowaniem tych samych dawek i schematów, które zastosowano w badaniu POG 9411. Przeprowadzone zostaną kompleksowe badania, w tym pomiar poziomu przeciwciał i asparaginy oraz farmakokinetyki L-asparaginazy. Protokół ten będzie również badał zmiany poziomów topoizomerazy I i topoizomerazy II oraz frakcje translokacji topoizomerazy I/II w złośliwych limfoblastach po terapii topotekanem w oknie przednim i korelował odpowiedź onkolityczną z tymi zmianami.

Cele drugorzędne obejmują:

• Porównanie zmian poziomu asparaginy 28 dni po rozpoczęciu leczenia asparaginazą między dwiema grupami.
• Aby oszacować farmakokinetykę L-asparaginazy, należy porównać farmakokinetykę między dwiema grupami pacjentów i skorelować farmakokinetykę z rozwojem przeciwciał przeciwko asparaginazie i wyczerpaniem asparaginy.
• Do pomiaru farmakokinetyki i farmakodynamiki topotekanu u pacjentów z nawracającą ostrą białaczką limfoblastyczną
• Określenie, czy częstość rekombinogenezy w limfocytach zwiększa się podczas lub po leczeniu etopozydem w stosunku do poziomu sprzed leczenia oraz zbadanie, czy farmakokinetyka etopozydu jest związana z poziomem rekombinogenezy w dniu 7 lub po leczeniu.

Szczegółowy opis planu leczenia

OKNO Topotekan 2,4 mg/m2 ; IV przez 30 min w 5 dawkach Dni 1-5

STANDARDOWE WPROWADZENIE Deksametazon 6 mg/m2/dobę doustnie Dni 8-35 Winkrystyna 1,5 mg/m2 (max 2,0 mg) dni 8, 15, 22, 29

RANDOMIZE E. coli asparaginaza 10 000 j./m2/dobę domięśniowo (lub Erwinia w przypadku wcześniejszej alergii na E. coli) Dni 8, 11, 13, 15, 18, 20, 22, 25, 27, 29, 32, 34

LUB

PEG-asparaginaza 2500 j./m2/dzień domięśniowo dni 8, 15, 22, 29

ITHMA Dni 8, 22, 36

KONSOLIDACJA

Fludarabina: 15 mg/m2 dożylnie przez 30 min; dni 1,2,3,4 Ara-C: 2 g/m2 IV dni 1,2,3,4

Pacjenci, którzy osiągnęli remisję po indukcji lub konsolidacji R16, mogą kwalifikować się do przeszczepu od dopasowanego rodzeństwa lub w pełni dopasowanego/niesparowanego jednego antygenu przeszczepu od niespokrewnionego dawcy

Dla pacjentów nie poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego:

KONSOLIDACJA WTÓRNA

VP 16: 50 mg/m2 PO qd przez 14 dni. Winkrystyna: 1,5 mg/m2 (maks. 2,0 mg) IV; dni 1, 8. IT MHA dzień 1

KONTYNUACJA CHEMIOTERAPII

Cykl 1:

Cyklofosfamid 1 g/m2 dożylnie w dniach 1 i 2 Winkrystyna 1,5 mg/m2 dożylnie w dniu 1 (maks. 2,0 mg)

Cykl 2:

VP-16 50 mg/m2 dzień doustnie x 14 dni Decadron 6 mg/m2 doustnie raz na dobę) TID x 14 dni Winkrystyna 1,5 mg/m2 dożylnie (maks. 2 mg) w dniach 1 i 8.

Cykl 3:

HD MTX 5 g/m2 w ciągłej infuzji przez 24 godziny E. coli Asparaginaza 10 000 j./m2/dawkę domięśniowo qod x3 lub PEG Asparaginaza 2500 j./m2/dawkę domięśniowo x 1 (zachować taką samą randomizację dla przygotowania asparaginazy jak podczas indukcji)

Cykl 4:

Wysoka dawka Ara-C 2 g/m2/dawkę dożylnie w ciągu 2 godzin co 12 godzin x 3 dawki. [Ogółem dawka 6 g/m2] Idarubicyna 12 mg/m2 dożylnie przez 30 min X 1 [po zakończeniu pierwszej dawki Ara-C] IT MHA w dniu 1 przed HDARA-C (dawka ITMHA jest dostosowana do wieku, jak opisano w części 7.3)

STANDARDOWA KONTYNUACJA CHEMIOTERAPII

Pacjenci otrzymają 4-tygodniowe rotacyjne cykle chemioterapii z następującymi parami leków przez całkowity czas leczenia 17 miesięcy.

Tydzień 1 Cyklofosfamid (300 mg/m2 IV) + VCR (1,5 mg/m2 IV; maks. 2 mg). Tydzień #2 VM26 (200 mg/m2 IV) + Ara C (300 mg/m2 IV). Tydzień 3 MTX (MTX należy podawać domięśniowo lub w postaci 2-godzinnego wlewu dożylnego, jeśli pacjent był wcześniej napromieniany czaszkę) (40 mg/m2 IV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7) Tydzień #4 MTX (MTX należy podać domięśniowo lub w postaci 2-godzinnego wlewu dożylnego, jeśli pacjent był wcześniej napromieniany czaszkę) (40 mg/m2 IV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7)

IT MHA: Podawana co 8 tygodni podczas standardowej chemioterapii kontynuacyjnej u pacjentów ze statusem OUN 1 Podawana co 4 tygodnie u pacjentów ze statusem OUN 2/3, którzy otrzymają CSI na koniec chemioterapii