Uno studio su bambini con ALL refrattaria o recidivante

Il presente protocollo confronterà gli effetti biologici della PEG-asparaginasi rispetto alle forme native di asparaginasi in uno studio randomizzato utilizzando gli stessi dosaggi e schemi utilizzati nello studio POG 9411. Verranno eseguiti studi completi, inclusa la misurazione dei livelli di anticorpi e di asparagina, nonché la farmacocinetica della L-asparaginasi. Questo protocollo studierà anche i cambiamenti nei livelli di topoisomerasi I e topoisomerasi II e le frazioni delle traslocazioni di topoisomerasi I/II nei linfoblasti maligni dopo la terapia iniziale con topotecan e correlerà la risposta oncolitica con questi cambiamenti.

Gli obiettivi secondari includono:

• Per confrontare i cambiamenti nei livelli di asparagina 28 giorni dopo l'inizio del trattamento con asparaginasi tra i due gruppi.
• Per stimare la farmacocinetica della L-asparaginasi, confrontare la farmacocinetica tra i due gruppi di pazienti e correlare la farmacocinetica con lo sviluppo di anticorpi contro l'asparaginasi e la deplezione dell'asparagina.
• Misurare la farmacocinetica e la farmacodinamica di topotecan in pazienti con leucemia linfoblastica acuta ricorrente
• Per determinare se la frequenza della ricombinogenesi nei linfociti è aumentata durante o dopo la terapia con etoposide rispetto al livello pre-terapia e per esplorare se la farmacocinetica di etoposide è correlata al giorno 7 o al livello post-terapia della ricombinogenesi.

Descrizione dettagliata del piano di trattamento

FINESTRA Topotecan 2,4 mg/m2; EV oltre 30 min in 5 dosi Giorni 1-5

INDUZIONE STANDARD Desametasone 6 mg/m2/giorno per via orale Giorni 8-35 Vincristina 1,5 mg/m2 (max 2,0 mg) giorni 8, 15, 22, 29

RANDOMIZE E. coli asparaginasi 10.000 U/m2/giorno IM (o Erwinia se precedente allergia a E. coli) Giorni 8, 11, 13, 15, 18, 20, 22, 25, 27, 29, 32, 34

O

PEG-Asparaginasi 2500 U/m2/giorno IM Giorni 8, 15, 22, 29

ITHMA Giorni 8, 22, 36

CONSOLIDAMENTO

Fludarabina: 15 mg/m2 EV in 30 min; giorni 1,2,3,4 Ara-C: 2 g/m2 IV giorni 1,2,3,4

I pazienti che ottengono la remissione con l'induzione o il consolidamento di R16 possono essere idonei per un trapianto di un fratello compatibile o per un trapianto da donatore non correlato completamente compatibile/un antigene non corrispondente

Per i pazienti non sottoposti a trapianto di midollo osseo:

CONSOLIDAMENTO SECONDARIO

VP 16: 50 mg/m2 PO qd per 14 giorni. Vincristina: 1,5 mg/m2 (max 2,0 mg) EV; giorni 1, 8. IT MHA giorno 1

CONTINUAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA

Ciclo 1:

Ciclofosfamide 1 g/m2 EV nei giorni 1 e 2 Vincristina 1,5 mg/m2 EV nel giorno 1 (max 2,0 mg)

Ciclo 2:

VP-16 50 mg/m2 die PO al giorno x 14 giorni Decadron 6 mg/m2 PO al giorno) TID x 14 giorni Vincristina 1,5 mg/m2 EV (max 2 mg) nei giorni 1 e 8.

Ciclo 3:

HD MTX 5 gm/m2 in infusione continua in 24 ore E. coli Asparaginasi 10.000 U/m2/dose IM qod x3 o PEG Asparaginasi 2500 U/m2/dose IM x 1 (mantenere la stessa randomizzazione per la preparazione di Asparaginasi come durante l'induzione)

Ciclo 4:

Alta dose di Ara-C 2 g/m2/dose EV in 2 ore ogni 12 ore x 3 dosi.[Totale dose 6 gm/m2] Idarubicina 12 mg/m2 EV in 30 min X 1 [dopo il completamento della prima dose di Ara-C] IT MHA il giorno 1 prima dell'HDARA-C (la dose di ITMHA è aggiustata per età come indicato nella sezione 7.3)

STANDARD DI CONTINUAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA

I pazienti riceveranno cicli rotazionali di 4 settimane di chemioterapia con le seguenti coppie di farmaci per una durata totale del trattamento di 17 mesi.

Settimana #1 Ciclofosfamide (300 mg/m2 EV) + VCR (1,5 mg/m2 EV; max 2 mg). Settimana #2 VM26 (200 mg/m2 IV) + Ara C (300 mg/m2 IV). Settimana #3 MTX (MTX deve essere somministrato IM o come infusione EV di 2 ore se il paziente ha avuto una precedente irradiazione cranica) (40 mg/m2 EV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7) Settimana #4 MTX (MTX deve essere somministrato IM o come infusione EV di 2 ore se il paziente ha avuto una precedente irradiazione cranica) (40 mg/m2 EV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7)

IT MHA: Somministrato ogni 8 settimane durante la chemioterapia di continuazione standard per i pazienti con stato CNS 1 Somministrato ogni 4 settimane per i pazienti con stato CNS 2/3 che riceveranno CSI al termine della chemioterapia