Studie dětí s refrakterní nebo recidivující VŠECHNO

Tento protokol bude porovnávat biologické účinky PEG-asparaginázy vs. nativní formy asparaginázy v randomizované studii za použití stejných dávek a schémat jako ve studii POG 9411. Budou provedeny komplexní studie včetně měření protilátek a hladin asparaginu a také farmakokinetiky L-asparaginázy. Tento protokol bude také studovat změny hladin topoizomerázy I a topoizomerázy II a frakce translokací topoizomerázy I/II v maligních lymfoblastech po terapii topotekanem v prvním okně a bude korelovat onkolytickou odpověď s těmito změnami.

Mezi sekundární cíle patří:

• Porovnat změny hladin asparaginu 28 dní po zahájení léčby asparaginázou mezi dvěma skupinami.
• Pro odhad farmakokinetiky L-asparaginázy porovnejte farmakokinetiku mezi dvěma skupinami pacientů a korelujte farmakokinetiku s vývojem protilátky proti asparagináze a deplecí asparaginu.
• Měření farmakokinetiky a farmakodynamiky topotekanu u pacientů s recidivující akutní lymfoblastickou leukémií
• Stanovit, zda je frekvence rekombinogeneze v lymfocytech zvýšena během nebo po terapii etoposidy ve srovnání s úrovní před terapií, a prozkoumat, zda farmakokinetika etoposidu souvisí s úrovní rekombinogeneze 7. dne nebo po terapii.

Podrobný popis léčebného plánu

OKNO Topotecan 2,4 mg/m2 ; IV po dobu 30 minut v 5 dávkách Dny 1-5

STANDARDNÍ INDUKCE Dexamethason 6 mg/m2/den perorálně Dny 8-35 Vinkristin 1,5 mg/m2 (max. 2,0 mg) Dny 8, 15, 22, 29

RANDOMIZE E. coli asparagináza 10 000 U/m2/den IM (nebo Erwinia v případě předchozí alergie na E. coli) Dny 8, 11, 13, 15, 18, 20, 22, 25, 27, 29, 32, 34

NEBO

PEG-asparagináza 2500 U/m2/den IM Dny 8, 15, 22, 29

ITHMA dny 8., 22., 36

KONSOLIDACE

fludarabin: 15 mg/m2 IV po dobu 30 minut; dny 1,2,3,4 Ara-C: 2 g/m2 IV dny 1,2,3,4

Pacienti, kteří dosáhnou remise při indukci nebo konsolidaci R16, mohou mít nárok na transplantaci shodného sourozence nebo plně odpovídající transplantaci nepříbuzného dárce s neshodným jedním antigenem

U pacientů, kteří nepodstupují transplantaci kostní dřeně:

SEKUNDÁRNÍ KONSOLIDACE

VP 16: 50 mg/m2 PO qd po dobu 14 dnů. Vinkristin: 1,5 mg/m2 (max. 2,0 mg) IV; den 1, 8. IT MHA den 1

POKRAČOVACÍ CHEMOTERAPIE

Cyklus 1:

Cyklofosfamid 1 g/m2 IV 1. a 2. den Vinkristin 1,5 mg/m2 IV 1. den (max 2,0 mg)

Cyklus 2:

VP-16 50 mg/m2 den PO denně x 14 dnů Decadron 6 mg/m2 PO denně ) TID x 14 dnů Vinkristin 1,5 mg/m2 IV (max 2 mg) 1. a 8. den.

Cyklus 3:

HD MTX 5 gm/m2 kontinuální infuze po dobu 24 hodin E. coli asparagináza 10 000 U/m2/dávka IM qod x3 nebo PEG asparagináza 2500 U/m2/dávka IM x 1 (zachovat stejnou randomizaci pro přípravu asparaginázy jako během indukce)

Cyklus 4:

Vysoká dávka Ara-C 2 g/m2/dávka IV po dobu 2 hodin q 12 hodin x 3 dávky.[Celkem dávka 6 g/m2] Idarubicin 12 mg/m2 IV po dobu 30 minut X 1 [po dokončení první dávky Ara-C] IT MHA v den 1 před HDARA-C (dávka ITMHA je upravena podle věku, jak je uvedeno v části 7.3)

STANDARDNÍ POKRAČOVACÍ CHEMOTERAPIE

Pacienti budou dostávat 4týdenní rotační cykly chemoterapie s následujícími dvojicemi léků po celkovou dobu léčby 17 měsíců.

Týden č. 1 Cyklofosfamid (300 mg/m2 IV) + VCR (1,5 mg/m2 IV; max. 2 mg). Týden č. 2 VM26 (200 mg/m2 IV) + Ara C (300 mg/m2 IV). Týden č. 3 MTX (MTX by měl být podán im nebo jako 2hodinová IV infuze, pokud pacient měl předchozí lebeční ozáření) (40 mg/m2 IV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7) Týden #4 MTX (MTX by měl být podán im nebo jako 2hodinová IV infuze, pokud pacient již dříve podstoupil kraniální ozáření) (40 mg/m2 IV/IM) + 6 MP (75 mg/m2 PO q HS x 7)

IT MHA: Podává se každých 8 týdnů během standardní pokračovací chemoterapie u pacientů se stavem CNS 1 Podává se každé 4 týdny u pacientů se stavem CNS 2/3, kteří dostanou CSI na konci chemoterapie