Kreatyna jako nowa strategia terapeutyczna w depresji

Dr Boris Nemetz i prof. Joseph Levine MD, Centrum Zdrowia Psychicznego Beer Sheva, Izrael.

Kreatyna odgrywa kluczową rolę w homeostazie energii mózgu, będąc czasowym i przestrzennym buforem dla cytozolowych i mitochondrialnych pul komórkowej waluty energetycznej trifosforanu adenozyny (Wyss i Kaddurah-Daouk, 2000). Ostatnie badania sugerują zwiększone wykorzystanie tlenu przez mózg po doustnej suplementacji kreatyną (Persky & Brazeua, 2001). Suplementacja kreatyną jest szeroko stosowana w celu poprawy wyników sportowych i została wypróbowana w leczeniu chorób neurologicznych, nerwowo-mięśniowych i miażdżycowych z niedoborem skutków ubocznych (Persky i Brazeua, 2001).

Kreatyna dostaje się do mózgu przez wyspecjalizowany transporter zależny od sodu. Dechent i wsp. (1999) badali wpływ doustnej suplementacji kreatyną w dawce 20 g/dzień przez 4 tygodnie, wykazując znaczny wzrost średniego stężenia całkowitej kreatyny w różnych regionach mózgu (8,7%, co odpowiada 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo i wsp. (2003) badali spektroskopię rezonansu magnetycznego wysokoenergetycznych metabolitów fosforanów w ludzkim mózgu po doustnej suplementacji kreatyny, stwierdzając, że kreatyna (0,3 g/kg/dzień przez pierwsze 7 dni i 0,03 g/kg/dzień przez następne 7 dni) dni) znacznie zwiększyło poziom kreatyny w mózgu.

Zgromadzone dowody sugerują możliwy udział zmienionego mózgowego metabolizmu energetycznego w patofizjologii depresji (Mayberg, 1994). Funkcjonalne badania obrazowania mózgu (tomografia emisyjna pozytonów i pojedynczych fotonów) wykazały zmniejszony przepływ krwi i metabolizm w płatach czołowych i zwojach podstawy mózgu w depresji jednobiegunowej (Kennedy i in., 2001; Derevets i in., 2002).

Badania spektroskopii magnetycznego rezonansu protonowego badały poziomy związków zawierających kreatynę w mózgu. Kato i in. (1992) donieśli, że fosfokreatyna była istotnie obniżona u pacjentów z ciężką (w przeciwieństwie do łagodnej) depresją. Dager i wsp. (2004) badali pacjentów z depresją lub chorobą afektywną dwubiegunową, stosując dwuwymiarowe obrazowanie spektroskopowe echa planarnego protonów, wykazując odwrotną korelację między nasileniem depresji a poziomem kreatyny w istocie białej.

Wreszcie, kilka badań sugeruje, że środki o zgłoszonym działaniu przeciwdepresyjnym mogą zwiększać poziomy związków zawierających kreatynę w mózgu. Sartorius i wsp. (2003) wykorzystali MRS do zbadania zmian metabolicznych w hipokampie szczurów i wykazali znaczny wzrost poziomu kreatyny wywołany leczeniem wstrząsem elektrowstrząsowym, występującym szczególnie w grupie zwierząt, które wykazywały zachowania podobne do depresji [wyuczona bezradność] przed EW .

S-adenozylo-L-metionina (SAM) i acetylo-L-karnityna – obie mają działanie przeciwdepresyjne – zwiększają poziom fosfokreatyny w mózgu u zdrowych osób (Silveri i in., 2003) oraz u pacjentów z depresją geriatryczną (Pettegrew i in., 2002) ) odpowiednio.

Podsumowując, odkrycia te sugerują możliwość stosowania doustnej suplementacji kreatyną w celu zwiększenia poziomu związków zawierających kreatynę w mózgu, a zatem najprawdopodobniej poprzez modyfikację wysokoenergetycznego metabolizmu fosforanów w hipoaktywnych obszarach mózgu, w leczeniu pacjentów z dużą depresją.

Otwarte badanie kreatyny w depresji: Wstępne otwarte badanie monohydratu kreatyny (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N i Joseph Levine, przedłożone) sugerowało statystycznie istotny korzystny wpływ zwiększania kreatyny na leczenie przeciwdepresyjne w opornej dużej depresji, ale możliwe wytrącanie się zmiany maniakalnej w opornej depresji dwubiegunowej (patrz tabela 1 dla wyników). Działania niepożądane były łagodne i przemijające i obejmowały łagodne nudności i wzdęcia.

Ww proponują przeprowadzenie podwójnie ślepej, równoległej, randomizowanej dodatkowej próby klinicznej kreatyny w porównaniu z placebo dodanej do aktualnego leczenia przeciwdepresyjnego w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych we wczesnej fazie opornego na leczenie epizodu dużej depresji.

Wczesną fazę epizodu depresyjnego opornego na leczenie definiuje się, gdy obecny epizod depresyjny oporny na leczenie trwa nie dłużej niż 6 miesięcy.

Na podstawie wyników otwartego badania przedstawionego w Tab. 1, stawiamy hipotezę, że takie badanie wykaże statystycznie istotną i istotną klinicznie różnicę między aktywnym leczeniem (kreatyną) a placebo w podwójnie ślepej próbie dodatkowej zaproponowanej poniżej.

Projekt badania

To badanie jest równoległym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, trwającym 4 tygodnie badaniem klinicznym oceniającym wpływ kreatyny w porównaniu z placebo dodanym do leczenia przeciwdepresyjnego pacjentów z dużą depresją wykazującą brak odpowiedniej odpowiedzi na obecne leczenie przeciwdepresyjne, podawane w odpowiedniej dawce dla co najmniej 3 tygodnie.

Kreatynę kupimy od Solgar LTD, Izrael, gdzie 1 tabletka zawiera 1 gram.

Zrekrutowanych zostanie czterdziestu wyrażających zgodę pacjentów, kobiet i mężczyzn, w wieku od 18 do 75 lat. Wszyscy pacjenci będą mieli pierwotną diagnozę dużej depresji, aw momencie rekrutacji będą doświadczać epizodu dużej depresji trwającego ≥ 3 tygodnie i < 6 miesięcy. Pacjenci będą kwalifikować się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy uzyskają co najmniej 18 punktów w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAMD) i otrzymują konwencjonalne leczenie przeciwdepresyjne w odpowiedniej dawce przez co najmniej 3 tygodnie z nie więcej niż łagodna poprawa Morfologia, funkcje wątroby i nerek zostaną zbadane przed przystąpieniem do badania, tylko u pacjentów, którzy nie mieli ich wykonanych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, osoby z klinicznie istotnymi lub niestabilnymi schorzeniami, z padaczką lub nadużywające alkoholu lub substancji w wywiadzie zostaną wykluczone z tego badania. Wszyscy uczestnicy będą co tydzień monitorowani i będą mieli 24-godzinny telefoniczny dostęp do badacza, a ci, którzy rozwiną zachowania samobójcze lub agresywne, które mogą zagrażać im lub innym, zostaną natychmiast wycofani z badania.

Badacz oceniający HAM-D, jak również inne skale badania, będzie ślepy na leczenie dodatkowe (kreatyna lub placebo). Dwudziestu pacjentów będzie leczonych dodatkiem kreatyny przez 4 tygodnie (do 10 gramów).

Pozostałych 20 pacjentów będzie otrzymywać dodatkowo placebo przez 4 tygodnie. Leczenie przeciwdepresyjne pacjenta nie zostanie zmienione podczas udziału w badaniu.

Benzodiazepiny są dozwolone, ale dawka nie może przekraczać równoważnej dawki lorazepamu wynoszącej 4 mg na dobę.

Na początku badania zostaną zapisane następujące dane:

Dane demograficzne Dane psychospołeczne Historia hospitalizacji Choroby współistniejące Historia chorób afektywnych w rodzinie Wcześniejsze leczenie farmakologiczne i odpowiedź na leczenie Sezonowy wzorzec objawów depresyjnych

Następujące skale zostaną uzupełnione na początku badania i co tydzień później (tygodnie od 1 do 4):

Skala oceny depresji Hamiltona (24 pozycje) Globalne wrażenie kliniczne Test rozpiętości cyfr wstecznych Skala do oceny skutków ubocznych

Główną miarą wyniku będzie przewidywanie trwałego ≥ 50% spadku całkowitego wyniku w Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) w porównaniu z wartością wyjściową („trwała odpowiedź”) oraz obecność poprawy całkowitego wyniku w skali HAM-D o ≥ 20% po 1 tygodni leczenia („wczesna poprawa”) oraz obecność poprawy o ≥50% całkowitego wyniku w skali HAM-D po 1 tygodniu leczenia („bardzo wczesna poprawa”).

Bibliografia

Wyss M, Kaddurah- Daouk R. Metabolizm kreatyny i kreatyniny. Physiol Rev 2000; 80: 1107-213.

Persky AM, Brazeau GA. Farmakologia kliniczna suplementu diety monohydratu kreatyny.

Apteka Rev 2001; 53: 161-76.

Dechen P., Pouwels PJ. Wilken B. i in. Wzrost całkowitej kreatyny w mózgu człowieka po doustnej suplementacji monohydratu kreatyny.

Am J Physiol 1999; 277. R698-798.

Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. et al. Wielojądrowa spektroskopia rezonansu magnetycznego wysokoenergetycznych metabolitów fosforanów w ludzkim mózgu po doustnej suplementacji monohydratu kreatyny.

Psychiatria Res 2003; 123:87-100.

Mayberg HS. Dysfunkcja płata czołowego w depresji wtórnej. J Neuropsychiatry Clin Neuroscience 1994; 6:428-442.

Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Zmiany regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu mierzone za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej po leczeniu dużej depresji paroksetyną.

Am J Psychiatry 2001 czerwiec;158(6):899-905.

Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Funkcjonalne anatomiczne korelaty leczenia lekami przeciwdepresyjnymi oceniane za pomocą pomiarów PET regionalnego metabolizmu glukozy.

Eur Neuropsychopharmacol 2002 Dec;12(6):527-44.

Kato T, Takahashi S, Shioiri T, Inubushi T: Metabolizm fosforu w mózgu w zaburzeniach depresyjnych wykrytych za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego fosforu-31. J Zaburzenie afektywne 1992; 26(4):223-30.

Dager SR, Friedman SD, Parow A, Demopulos C, Stoll AL, Lyoo IK, Dunner DL, Renshaw PF: Zmiany metaboliczne mózgu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową bez leków.

Arch Gen Psychiatry 2004; 61(5):450-8.

Sartorius A, Vollmayr B, Neumann-Haefelin C, Ende G, Hoehn M, Henn FA: Specyficzny wzrost kreatyny w wyuczonej bezradności wywołanej leczeniem wstrząsem elektrowstrząsowym.

Neuroreport 2003; 14(17):2199-2200.

Silveri MM, Parow AM, Villafuerte RA, Damico KE, Goren J, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF: S-adenozylo-L-metionina: wpływ na stan bioenergetyczny mózgu i czas relaksacji poprzecznej u zdrowych osób.

Biol Psychiatria 2003; 54(8):833-9.

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley JA, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ: 31P-MRS badanie leczenia acetylo-L-karnityną w depresji geriatrycznej: wstępne wyniki.

Choroba afektywna dwubiegunowa 2002; 4(1):61-6.