Creatina come nuova strategia terapeutica nella depressione

Dr.Boris Nemetz e Prof.Joseph Levine M.D., Beer Sheva Mental Health Center, Israele.

La creatina svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi dell'energia cerebrale, essendo un cuscinetto temporale e spaziale per i pool citosolici e mitocondriali della valuta energetica cellulare adenosina trifosfato (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Studi recenti hanno suggerito un aumento dell'utilizzo dell'ossigeno da parte del cervello in seguito all'integrazione orale di creatina (Persky & Brazeua, 2001). L'integrazione di creatina è ampiamente utilizzata per migliorare le prestazioni sportive ed è stata sperimentata nel trattamento di malattie neurologiche, neuromuscolari e aterosclerotiche con scarsi effetti collaterali (Persky & Brazeua, 2001).

La creatina entra nel cervello attraverso un trasportatore specializzato dipendente dal sodio. Dechent et al (1999) hanno studiato l'effetto dell'integrazione orale di creatina di 20 g/giorno per 4 settimane dimostrando un aumento significativo della concentrazione media di creatina totale nelle regioni cerebrali (8,7% corrispondente a 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo et al (2003) hanno studiato la spettroscopia di risonanza magnetica dei metaboliti del fosfato ad alta energia nel cervello umano dopo l'integrazione orale di creatina riportando che la creatina (0,3 g/kg/giorno per i primi 7 giorni e 0,03 g/kg/giorno per i successivi 7 giorni) ha aumentato significativamente i livelli di creatina nel cervello.

L'evidenza accumulata suggerisce il possibile coinvolgimento del metabolismo energetico cerebrale alterato nella fisiopatologia della depressione (Mayberg, 1994). Studi di imaging cerebrale funzionale (tomografia a emissione di positroni e singolo fotone) hanno mostrato una diminuzione del flusso sanguigno e del metabolismo nei lobi frontali e nei gangli della base nella depressione unipolare (Kennedy et al, 2001; Derevets et al, 2002).

Gli studi di spettroscopia di risonanza magnetica protonica hanno studiato i livelli cerebrali di composti contenenti creatina. Kato et al (1992) hanno riferito che la fosfocreatina era significativamente diminuita nei pazienti gravemente (anziché lievemente) depressi. Dager et al (2004) hanno studiato pazienti bipolari depressi o con stati misti utilizzando l'imaging spettroscopico protonico ecoplanare bidimensionale, riportando una correlazione inversa tra la gravità della depressione e i livelli di creatina della sostanza bianca.

Infine, diversi studi suggeriscono che gli agenti con attività antidepressiva segnalata possono aumentare i livelli cerebrali di composti contenenti creatina. Sartorius et al (2003) hanno utilizzato la MRS per studiare i cambiamenti metabolici nell'ippocampo dei ratti e hanno dimostrato un significativo aumento del livello di creatina indotto dal trattamento con shock elettroconvulsivo che si verificava specificamente nel gruppo di animali che avevano mostrato un comportamento simile alla depressione [impotenza appresa] prima dell'ECT .

La S-adenosil-L-metionina (SAM) e l'acetil-L-carnitina - entrambe segnalate per avere effetti antidepressivi - hanno aumentato i livelli di fosfocreatina nel cervello in soggetti sani (Silveri et al, 2003) e in pazienti geriatrici depressi (Pettegrew et al, 2002 ) rispettivamente.

Presi insieme, questi risultati suggeriscono la possibilità di utilizzare l'integrazione orale di creatina per aumentare i livelli cerebrali di composti contenenti creatina e quindi, molto probabilmente modificando il metabolismo del fosfato ad alta energia nelle aree cerebrali ipoattive, per trattare soggetti con depressione maggiore.

Studio aperto sulla creatina nella depressione: uno studio aperto preliminare sulla creatina monoidrato (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N e Joseph Levine, presentato), ha suggerito un effetto benefico statisticamente significativo dell'aumento della creatina al trattamento antidepressivo nella depressione maggiore resistente, ma possibile precipitazione di un interruttore maniacale nella depressione bipolare resistente (vedere la tabella 1 per i risultati). Le reazioni avverse sono state lievi e transitorie e includevano lieve nausea e flatulenza.

Ww propone di eseguire uno studio clinico aggiuntivo in doppio cieco, parallelo, randomizzato di creatina rispetto al placebo aggiunto all'attuale trattamento antidepressivo nel trattamento del disturbo depressivo maggiore nella fase iniziale dell'episodio depressivo maggiore resistente al trattamento.

La fase iniziale dell'episodio depressivo resistente al trattamento è definita quando l'attuale episodio depressivo resistente al trattamento non dura più di 6 mesi.

Sulla base dei risultati dello studio aperto presentato in Tab.1, ipotizziamo che tale studio mostrerà una differenza statisticamente significativa e clinicamente rilevante tra il trattamento attivo (creatina) e il placebo nel disegno dello studio in doppio cieco aggiuntivo proposto di seguito.

Progettazione dello studio

Questo studio è uno studio clinico parallelo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 settimane che esamina l'effetto della creatina rispetto al placebo aggiunto al trattamento antidepressivo di soggetti con depressione maggiore che dimostrano la mancanza di una risposta adeguata all'attuale trattamento antidepressivo, somministrato in una dose adeguata per almeno 3 settimane.

La creatina sarà acquistata da Solgar LTD, Israele, dove 1 compressa contiene 1 grammo.

Saranno reclutati quaranta pazienti consenzienti, donne e uomini, di età compresa tra 18 e 75 anni. Tutti i soggetti avranno una diagnosi primaria di depressione maggiore e al momento del reclutamento sperimenteranno un episodio depressivo maggiore con una durata ≥ 3 settimane e <6 mesi. I soggetti saranno idonei a partecipare allo studio solo se avranno un punteggio minimo di 18 punti sulla Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) a 24 voci e stanno ricevendo un trattamento antidepressivo convenzionale in una dose adeguata per almeno 3 settimane con non più di lieve miglioramento La conta delle cellule del sangue, le funzioni epatiche e renali verranno eseguite prima di entrare nello studio, solo nei pazienti che non li hanno sottoposti negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Pazienti in gravidanza o in allattamento, quelli con condizioni mediche clinicamente significative o instabili, epilessia o una storia di abuso di alcol o sostanze saranno esclusi da questo studio. Tutti i partecipanti saranno monitorati settimanalmente e avranno un accesso telefonico 24 ore su 24 al ricercatore, e quelli che svilupperanno comportamenti suicidi o aggressivi che potrebbero mettere in pericolo se stessi o gli altri, saranno immediatamente interrotti dallo studio.

Il ricercatore che valuta l'HAM-D così come le altre scale dello studio sarà cieco rispetto al trattamento aggiuntivo (creatina o placebo). Venti pazienti saranno trattati con l'aggiunta di creatina per 4 settimane (fino a 10 grammi).

Gli altri 20 pazienti riceveranno un'aggiunta al placebo per 4 settimane. Il trattamento antidepressivo del paziente non verrà modificato durante la partecipazione allo studio.

Le benzodiazepine sono consentite, ma la dose non supererà la dose equivalente di Lorazepam di 4 mg al giorno.

I seguenti dati saranno registrati all'inizio dello studio:

Dati demografici Dati psicosociali Storia dei ricoveri Condizioni mediche in comorbidità Storia familiare di disturbi affettivi Trattamenti farmacologici precedenti e risposta al trattamento Pattern stagionale della sintomatologia depressiva

Le seguenti scale saranno completate all'inizio dello studio e successivamente ogni settimana (settimane da 1 a 4):

Hamilton Depression Rating Scale (24 articoli) Clinical Global Impression Backwards digit span test Scala per la valutazione degli effetti collaterali

La misura dell'esito principale sarà la previsione di una diminuzione sostenuta ≥ 50% del punteggio totale della scala della depressione di Hamilton (HAM-D) rispetto al basale ("risposta sostenuta") e la presenza di un miglioramento del punteggio totale HAM-D ≥20% dopo 1 settimane di trattamento ("miglioramento precoce") e la presenza di un miglioramento del punteggio totale HAM-D ≥50% dopo 1 settimana di trattamento ("miglioramento molto precoce").

Riferimenti

Wyss M, Kaddurah-Daouk R. Creatina e metabolismo della creatinina. Physiol Rev. 2000; 80: 1107-213.

Persky AM, Brazeau GA. Farmacologia clinica dell'integratore alimentare creatina monoidrato.

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Dechent P., Pouwels PJ. Wilken B. et al. Aumento della creatina totale nel cervello umano dopo integrazione orale di creatina monoidrato.

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Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. et al. Spettroscopia di risonanza magnetica multinucleare dei metaboliti del fosfato ad alta energia nel cervello umano dopo l'integrazione orale di creatina monoidrato.

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