Креатин как новая терапевтическая стратегия при депрессии

Д-р Борис Немец и профессор Джозеф Левин, доктор медицинских наук, Центр психического здоровья Беэр-Шева, Израиль.

Креатин играет ключевую роль в гомеостазе энергии мозга, являясь временным и пространственным буфером для цитозольных и митохондриальных пулов аденозинтрифосфата, валюты клеточной энергии (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Недавние исследования показали увеличение использования кислорода мозгом после перорального приема креатина (Persky & Brazeua, 2001). Добавки креатина широко используются для повышения спортивных результатов и были опробованы при лечении неврологических, нервно-мышечных и атеросклеротических заболеваний с небольшим количеством побочных эффектов (Persky & Brazeua, 2001).

Креатин поступает в мозг через специализированный натрий-зависимый транспортер. Dechent и коллеги (1999) изучали влияние перорального приема креатина в дозе 20 г/день в течение 4 недель, продемонстрировав значительное увеличение средней концентрации общего креатина в разных областях мозга (8,7%, что соответствует 0,6 мМ, P <0,001). Lyoo et al (2003) изучили магнитно-резонансную спектроскопию метаболитов высокоэнергетических фосфатов в мозге человека после перорального приема креатина, сообщив, что креатин (0,3 г/кг/день в течение первых 7 дней и 0,03 г/кг/день в течение следующих 7 дней) дней) значительно повысился уровень креатина в мозге.

Накопленные данные свидетельствуют о возможном участии измененного церебрального энергетического метаболизма в патофизиологии депрессии (Mayberg, 1994). Исследования функциональной визуализации головного мозга (позитронная и однофотонная эмиссионная томография) показали снижение кровотока и метаболизма в лобных долях и базальных ганглиях при униполярной депрессии (Kennedy et al, 2001; Derevets et al, 2002).

В исследованиях с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии изучались уровни креатинсодержащих соединений в головном мозге. Като и коллеги (1992) сообщили, что уровень фосфокреатина был значительно снижен у пациентов с тяжелой (в отличие от легкой) депрессией. Dager et al (2004) изучали пациентов с депрессией или смешанными состояниями биполярного расстройства с помощью двумерной протонно-эхо-планарной спектроскопии, обнаружив обратную корреляцию между тяжестью депрессии и уровнем креатина в белом веществе.

Наконец, несколько исследований показывают, что вещества с заявленной антидепрессивной активностью могут повышать уровень соединений, содержащих креатин, в головном мозге. Sartorius et al (2003) использовали MRS для изучения метаболических изменений в гиппокампе крыс и продемонстрировали значительное повышение уровня креатина, вызванное электрошоковой обработкой, особенно в группе животных, которые демонстрировали депрессивно-подобное [выученная беспомощность] поведение до ЭСТ. .

S-аденозил-L-метионин (SAM) и ацетил-L-карнитин — оба, как сообщается, обладают антидепрессивным действием — повышают уровень фосфокреатина в мозге у здоровых людей (Silveri et al, 2003) и у гериатрических пациентов с депрессией (Pettegrew et al, 2002). ) соответственно.

Взятые вместе, эти результаты предполагают возможность использования пероральных добавок креатина для повышения уровня креатинсодержащих соединений в мозге и, следовательно, скорее всего, путем изменения метаболизма высокоэнергетических фосфатов в гипоактивных областях мозга для лечения пациентов с большой депрессией.

Открытое исследование креатина при депрессии: Предварительное открытое исследование моногидрата креатина (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N и Joseph Levine, представлено) показало статистически значимый положительный эффект увеличения креатина по сравнению с лечением антидепрессантами при резистентной большой депрессии. но возможно ускорение маниакального переключения при резистентной биполярной депрессии (результаты см. в таблице 1). Побочные реакции были легкими и преходящими и включали легкую тошноту и метеоризм.

Ww предлагает провести двойное слепое, параллельное, рандомизированное дополнительное клиническое исследование креатина по сравнению с плацебо, добавленным к текущему лечению антидепрессантами при лечении большого депрессивного расстройства на ранней стадии резистентного к терапии большого депрессивного расстройства.

Ранняя фаза терапевтически резистентного депрессивного эпизода определяется при продолжительности текущего терапевтически резистентного депрессивного эпизода не более 6 мес.

Основываясь на результатах открытого исследования, представленных в Таблице 1, мы предполагаем, что такое исследование покажет статистически значимую и клинически значимую разницу между активным лечением (креатином) и плацебо в двойном слепом дополнительном исследовании, предложенном ниже.

Дизайн исследования

Это исследование представляет собой параллельное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 4-недельное клиническое исследование, в котором изучается влияние креатина по сравнению с плацебо, добавленного к лечению антидепрессантами субъектов с большой депрессией, демонстрирующее отсутствие адекватного ответа на текущее лечение антидепрессантами, вводимыми в адекватной дозе в течение минимум 3 недели.

Креатин будет закуплен у Solgar LTD, Израиль, где 1 таблетка содержит 1 грамм.

Будет набрано сорок добровольных пациентов, женщин и мужчин в возрасте от 18 до 75 лет. У всех испытуемых будет первичный диагноз большой депрессии, и на момент включения в исследование у них будет большой депрессивный эпизод продолжительностью ≥ 3 недель и < 6 месяцев. Субъекты будут иметь право участвовать в исследовании только в том случае, если они будут иметь минимальный балл 18 баллов по рейтинговой шкале Гамильтона для депрессии (HAMD) из 24 пунктов и получают обычное лечение антидепрессантами в адекватной дозе в течение не менее 3 недель с не более чем легкое улучшение Подсчет клеток крови, функции печени и почек будут проводиться перед включением в исследование, только у пациентов, которым они не проводились в течение последних 6 месяцев до включения в исследование.

Беременные или кормящие пациенты, пациенты с клинически значимыми или нестабильными заболеваниями, эпилепсией или злоупотреблением алкоголем или психоактивными веществами в анамнезе будут исключены из этого исследования. Все участники будут находиться под еженедельным наблюдением и будут иметь круглосуточную телефонную связь с исследователем, а те, у кого разовьется суицидальное или агрессивное поведение, которое может подвергнуть опасности себя или других, будут немедленно исключены из исследования.

Исследователь, оценивающий HAM-D, а также другие шкалы исследования, будет слеп к дополнительному лечению (креатин или плацебо). Двадцать пациентов будут получать добавку креатина в течение 4 недель (до 10 граммов).

Остальные 20 пациентов будут получать добавку плацебо в течение 4 недель. Лечение пациента антидепрессантами не будет изменено во время участия в исследовании.

Бензодиазепины разрешены, но доза не должна превышать дозу лоразепама, эквивалентную 4 мг в сутки.

В начале исследования регистрируются следующие данные:

Демографические данные Психосоциальные данные Госпитализации в анамнезе Сопутствующие заболевания Семейный анамнез аффективных расстройств Предшествующее фармакологическое лечение и ответ на лечение Сезонный характер депрессивной симптоматики

Следующие шкалы заполняются в начале исследования, а затем еженедельно (с 1 по 4 недели):

Шкала оценки депрессии Гамильтона (24 пункта) Клиническое общее впечатление Тест обратного диапазона цифр Шкала для оценки побочных эффектов

Основным критерием результата будет прогноз устойчивого ≥ 50 % снижения общего балла по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) по сравнению с исходным уровнем («устойчивый ответ») и наличие улучшения общего балла HAM-D на ≥ 20 % после 1 недели лечения («раннее улучшение») и наличие улучшения общего балла HAM-D на ≥50 % после 1 недели лечения («очень раннее улучшение»).

использованная литература

Висс М., Каддура-Даук Р. Креатин и метаболизм креатинина. Физиол Ред. 2000; 80: 1107-213.

Перский А.М., Бразо Г.А. Клиническая фармакология пищевой добавки креатина моногидрата.

Фармак. ред. 2001 г.; 53: 161-76.

Дехент П., Пауэлс П.Дж. Уилкен Б. и соавт. Увеличение общего креатина в мозге человека после перорального приема моногидрата креатина.

Am J Physiol 1999; 277. Р698-798.

Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. et al. Многоядерная магнитно-резонансная спектроскопия метаболитов высокоэнергетических фосфатов в мозге человека после перорального приема моногидрата креатина.

Психиатрия Res 2003; 123:87-100.

Майберг ХС. Дисфункция лобных долей при вторичной депрессии. J Нейропсихиатрия Clin Neuroscience 1994; 6:428-442.

Кеннеди С.Х., Эванс К.Р., Крюгер С., Майберг Х.С., Мейер Дж.Х., Макканн С., Арифузман А.И., Хоул С., Ваккарино Ф.Дж. Изменения в региональном метаболизме глюкозы в головном мозге, измеренные с помощью позитронно-эмиссионной томографии после лечения пароксетином большой депрессии.

Am J Psychiatry 2001 Jun; 158 (6): 899-905.

Древец В.К., Богерс В., Райхле М.Э. Функциональные анатомические корреляты лечения антидепрессантами, оцененные с помощью показателей регионального метаболизма глюкозы с помощью ПЭТ.

Eur Neuropsychopharmacol 2002 Dec;12(6):527-44.

Като Т., Такахаши С., Шиоири Т., Инубуси Т.: Метаболизм фосфора в мозге при депрессивных расстройствах, обнаруженный с помощью магнитно-резонансной спектроскопии фосфора-31. J Аффективное расстройство 1992; 26(4):223-30.

Дагер С.Р., Фридман С.Д., Пароу А., Демопулос С., Столл А.Л., Лиоо И.К., Даннер Д.Л., Реншоу П.Ф.: Метаболические изменения головного мозга у пациентов с биполярным расстройством, не принимающих лекарства.

Arch General Psychiatry 2004; 61(5):450-8.

Сарториус А., Фоллмайр Б., Нейманн-Хефелин С., Энде Г., Хён М., Хенн Ф.А.: Специфическое повышение уровня креатина при выученной беспомощности, вызванное лечением электрошоком.

Нейроотчет 2003; 14(17):2199-2200.

Silveri MM, Parow AM, Villafuerte RA, Damico KE, Goren J, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF: S-аденозил-L-метионин: влияние на биоэнергетический статус мозга и время поперечной релаксации у здоровых людей.

Биол Психиатрия 2003; 54(8):833-9.

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley JA, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ: исследование 31P-MRS лечения ацетил-L-карнитином при гериатрической депрессии: предварительные результаты.

Биполярное расстройство 2002; 4(1):61-6.