Kreatin jako nová terapeutická strategie při depresi

Dr. Boris Nemetz a Prof. Joseph Levine M.D., Beer Sheva Mental Health Center, Izrael.

Kreatin hraje klíčovou roli v mozkové energetické homeostáze, je časovým a prostorovým pufrem pro cytosolické a mitochondriální zásoby buněčné energetické měny adenosintrifosfát (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Nedávné studie naznačují zvýšené využití kyslíku v mozku po perorálním doplňování kreatinu (Persky & Brazeua, 2001). Suplementace kreatinem je široce používána při zvyšování sportovního výkonu a byla vyzkoušena při léčbě neurologických, neuromuskulárních a aterosklerotických onemocnění s nedostatkem vedlejších účinků (Persky & Brazeua, 2001).

Kreatin vstupuje do mozku přes specializovaný transportér závislý na sodíku. Dechent et al (1999) studovali účinek perorální suplementace kreatinem 20 g/den po dobu 4 týdnů, což prokázalo významné zvýšení průměrné koncentrace celkového kreatinu napříč oblastmi mozku (8,7 % odpovídající 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo et al (2003) studovali magnetickou rezonanční spektroskopii vysokoenergetických fosfátových metabolitů v lidském mozku po perorálním doplnění kreatinu a uvedli, že kreatin (0,3 g/kg/den prvních 7 dní a 0,03 g/kg/den dalších 7 dny) významně zvýšily hladiny kreatinu v mozku.

Nashromážděné důkazy naznačují možné zapojení změněného mozkového energetického metabolismu do patofyziologie deprese (Mayberg, 1994). Funkční mozkové zobrazovací studie (pozitronová a jednofotonová emisní tomografie) prokázaly snížený průtok krve a metabolismus ve frontálních lalocích a bazálních gangliích u unipolární deprese (Kennedy et al, 2001; Derevets et al, 2002).

Studie protonové magnetické rezonance spektroskopie studovaly mozkové hladiny sloučenin obsahujících kreatin. Kato et al (1992) uvedli, že fosfokreatin byl významně snížen u pacientů s těžkou (na rozdíl od mírné) deprese. Dager et al (2004) studovali depresivní nebo smíšené bipolární pacienty pomocí dvourozměrného protonového echoplanárního spektroskopického zobrazování, přičemž uváděli inverzní korelaci mezi závažností deprese a hladinami kreatinu v bílé hmotě.

A konečně několik studií naznačuje, že látky s uváděnou antidepresivní aktivitou mohou zvyšovat hladiny sloučenin obsahujících kreatin v mozku. Sartorius et al (2003) použili MRS ke studiu metabolických změn v hipokampu krys a prokázali významný vzestup hladiny kreatinu vyvolaný léčbou elektrokonvulzivním šokem, ke kterému došlo konkrétně u skupiny zvířat, která před ECT vykazovala chování podobné depresi [naučená bezmocnost] .

S-adenosyl-L-methionin (SAM) a acetyl-L-karnitin – oba mají antidepresivní účinky – mají zvýšené hladiny fosfokreatinu v mozku u zdravých subjektů (Silveri et al, 2003) au pacientů s geriatrickou depresí (Pettegrew et al, 2002 ), resp.

Celkově vzato, tato zjištění naznačují možnost použití orálního doplňování kreatinu ke zvýšení hladin sloučenin obsahujících kreatin v mozku, a proto s největší pravděpodobností modifikací vysokoenergetického metabolismu fosfátů v hypoaktivních oblastech mozku k léčbě subjektů s velkou depresí.

Otevřená studie kreatinu při depresi: Předběžná otevřená studie kreatinu monohydrátu (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N a Joseph Levine, předloženo), naznačila statisticky významný příznivý účinek augmentace kreatinem na antidepresivní léčbu u rezistentní velké deprese, ale možná precipitace manického spínače u rezistentní bipolární deprese (výsledky viz tabulka 1). Nežádoucí účinky byly mírné a přechodné a zahrnovaly mírnou nevolnost a flatus.

Ww navrhuje provést dvojitě zaslepenou, paralelní, randomizovanou doplňkovou klinickou studii kreatinu versus placebo přidané k současné léčbě antidepresivy při léčbě velké depresivní poruchy v časné fázi epizody velké deprese rezistentní na léčbu.

Časná fáze depresivní epizody rezistentní na léčbu je definována tam, kde současná depresivní epizoda rezistentní na léčbu netrvá déle než 6 měsíců.

Na základě výsledků otevřené studie uvedených v Tab.1 předpokládáme, že taková studie ukáže statisticky významný a klinicky relevantní rozdíl mezi aktivní léčbou (kreatinem) a placebem ve dvojitě slepé přídavné studii navržené níže.

Studovat design

Tato studie je paralelní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 4týdenní klinická studie zkoumající účinek kreatinu oproti placebu přidanému k antidepresivní léčbě u subjektů s těžkou depresí, prokazující nedostatek adekvátní odpovědi na současnou antidepresivní léčbu podávanou v adekvátní dávce minimálně 3 týdny.

Kreatin bude zakoupen od Solgar LTD, Izrael, kde 1 tableta obsahuje 1 gram.

Bude přijato čtyřicet souhlasných pacientů, žen a mužů ve věku 18 až 75 let. Všichni jedinci budou mít primární diagnózu těžké deprese a v době náboru budou prožívat velkou depresivní epizodu s trváním ≥ 3 týdny a < 6 měsíců. Subjekty budou způsobilé vstoupit do studie pouze v případě, že budou mít minimální skóre 18 bodů na 24-položkové Hamiltonově hodnotící stupnici pro depresi (HAMD) a budou dostávat konvenční antidepresivní léčbu v adekvátní dávce po dobu alespoň 3 týdnů, přičemž ne více než mírné zlepšení Počet krvinek, jaterní a ledvinové funkce budou provedeny před vstupem do studie, pouze u pacientů, kteří je neprovedli během posledních 6 měsíců před vstupem do studie.

Těhotné nebo kojící pacientky, pacientky s klinicky významnými nebo nestabilními zdravotními stavy, epilepsií nebo anamnézou zneužívání alkoholu nebo návykových látek budou z této studie vyloučeny. Všichni účastníci budou každý týden sledováni a budou mít 24 hodin telefonický přístup k výzkumníkovi a ti, u kterých dojde k sebevražednému nebo agresivnímu chování, které může ohrozit sebe nebo ostatní, budou okamžitě ze studie vyřazeni.

Výzkumník hodnotící HAM-D a další škály studie bude slepý vůči doplňkové léčbě (kreatin nebo placebo). Dvacet pacientů bude léčeno přídavkem kreatinu po dobu 4 týdnů (až 10 gramů).

Dalších 20 pacientů bude dostávat placebo navíc po dobu 4 týdnů. Antidepresivní léčba pacienta nebude během účasti ve studii měněna.

Benzodiazepiny jsou povoleny, ale dávka nepřekročí ekvivalentní dávku lorazepamu 4 mg denně.

Na začátku studie budou zaznamenány následující údaje:

Demografické údaje Psychosociální údaje Historie hospitalizací Komorbidní zdravotní stavy Rodinná anamnéza afektivních poruch Předchozí farmakologická léčba a léčebná odpověď Sezónní vzorec depresivní symptomatologie

Následující stupnice budou vyplněny na začátku studie a poté každý týden (1. až 4. týden):

Hamiltonova škála hodnocení deprese (24 položek) Test klinického globálního dojmu Backwards digit span škála pro hodnocení vedlejších účinků

Hlavním měřítkem výsledku bude předpověď trvalého ≥ 50% snížení celkového skóre Hamiltonovy škály deprese (HAM-D) oproti výchozí hodnotě („trvalá odpověď“) a přítomnosti ≥20 % zlepšení celkového skóre HAM-D po 1. týdnech léčby („brzké zlepšení“) a přítomnost ≥50 % celkového skóre HAM-D zlepšení po 1 týdnu léčby („velmi časné zlepšení“).

Reference

Wyss M, Kaddurah- Daouk R. Metabolismus kreatinu a kreatininu. Physiol Rev 2000; 80: 1107-213.

Persky AM, Brazeau GA. Klinická farmakologie doplňku stravy kreatin monohydrát.

Pharmac Rev 2001; 53: 161-76.

Dechent P., Pouwels PJ. Wilken B. a kol. Zvýšení celkového kreatinu v lidském mozku po perorálním suplementaci kreatin-monohydrátu.

Am J Physiol 1999; 277. R698-798.

Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. a kol. Multinukleární magnetická rezonanční spektroskopie vysokoenergetických fosfátových metabolitů v lidském mozku po orální suplementaci kreatin-monohydrátu.

Psychiatry Res 2003; 123:87-100.

Mayberg HS. Dysfunkce čelního laloku u sekundární deprese. J Neuropsychiatry Clin Neuroscience 1994; 6:428-442.

Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Změny v regionálním metabolismu glukózy v mozku měřené pozitronovou emisní tomografií po léčbě velké deprese paroxetinem.

Am J Psychiatry 2001 Jun;158(6):899-905.

Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Funkční anatomické koreláty léčby antidepresivy hodnocené pomocí PET měření regionálního metabolismu glukózy.

Eur Neuropsychopharmacol 2002 prosinec;12(6):527-44.

Kato T, Takahashi S, Shioiri T, Inubushi T: Metabolismus fosforu v mozku u depresivních poruch detekovaných magnetickou rezonanční spektroskopií fosforu-31. J Affect Disord 1992; 26(4):223-30.

Dager SR, Friedman SD, Parow A, Demopulos C, Stoll AL, Lyoo IK, Dunner DL, Renshaw PF: Metabolické změny mozku u pacientů s bipolární poruchou bez medikace.

Arch Gen Psychiatry 2004; 61(5):450-8.

Sartorius A, Vollmayr B, Neumann-Haefelin C, Ende G, Hoehn M, Henn FA: Specifický nárůst kreatinu v naučené bezmoci vyvolaný léčbou elektrokonvulzivním šokem.

Neuroreport 2003; 14(17):2199-2200.

Silveri MM, Parow AM, Villafuerte RA, Damico KE, Goren J, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF: S-adenosyl-L-methionin: účinky na bioenergetický stav mozku a příčnou relaxaci u zdravých jedinců.

Biol Psychiatry 2003; 54(8):833-9.

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley JA, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ: 31P-MRS studie léčby acetyl-L-karnitinem u geriatrické deprese: předběžné výsledky.

Bipolární porucha 2002; 4(1):61-6.