Kreatin als neue therapeutische Strategie bei Depressionen

Dr. Boris Nemetz und Prof. Joseph Levine M.D., Beer Sheva Mental Health Center, Israel.

Kreatin spielt eine entscheidende Rolle bei der Homöostase der Gehirnenergie, da es ein zeitlicher und räumlicher Puffer für zytosolische und mitochondriale Pools der zellulären Energiewährung Adenosintriphosphat ist (Wyss & Kaddurah-Daouk, 2000). Jüngste Studien haben eine erhöhte Sauerstoffnutzung des Gehirns nach einer oralen Kreatinsupplementierung nahegelegt (Persky & Brazeua, 2001). Kreatin-Supplementierung wird häufig zur Verbesserung der sportlichen Leistung eingesetzt und wurde bei der Behandlung von neurologischen, neuromuskulären und atherosklerotischen Erkrankungen mit wenigen Nebenwirkungen erprobt (Persky & Brazeua, 2001).

Kreatin gelangt über einen spezialisierten natriumabhängigen Transporter in das Gehirn. Dechent et al. (1999) untersuchten die Wirkung einer oralen Kreatin-Supplementierung von 20 g/Tag über 4 Wochen und zeigten einen signifikanten Anstieg der mittleren Konzentration von Gesamt-Kreatin in allen Gehirnregionen (8,7 % entsprechend 0,6 mM, P < 0,001). Lyoo et al. (2003) untersuchten die Magnetresonanzspektroskopie von hochenergetischen Phosphatmetaboliten im menschlichen Gehirn nach oraler Supplementierung mit Kreatin und berichteten, dass Kreatin (0,3 g/kg/Tag für die ersten 7 Tage und 0,03 g/kg/Tag für die nächsten 7 Tage) Tage) signifikant erhöhte Kreatinspiegel im Gehirn.

Gesammelte Beweise deuten auf die mögliche Beteiligung eines veränderten zerebralen Energiestoffwechsels an der Pathophysiologie der Depression hin (Mayberg, 1994). Untersuchungen zur funktionellen Bildgebung des Gehirns (Positronen- und Single-Photon-Emissionstomographie) haben bei unipolarer Depression einen verminderten Blutfluss und Stoffwechsel in den Frontallappen und Basalganglien gezeigt (Kennedy et al., 2001; Derevets et al., 2002).

Protonen-Magnetresonanzspektroskopie-Studien haben die Konzentrationen von kreatinhaltigen Verbindungen im Gehirn untersucht. Kato et al. (1992) berichteten, dass Phosphokreatin bei schwer (im Gegensatz zu leicht) depressiven Patienten signifikant erniedrigt war. Dager et al. (2004) untersuchten bipolare Patienten mit Depressionen oder gemischten Zuständen unter Verwendung von zweidimensionaler spektroskopischer Protonen-Echoplanar-Bildgebung und berichteten von einer inversen Korrelation zwischen der Schwere der Depression und dem Kreatinspiegel der weißen Substanz.

Schließlich deuten mehrere Studien darauf hin, dass Mittel mit berichteter antidepressiver Aktivität die Gehirnspiegel von kreatinhaltigen Verbindungen erhöhen können. Sartorius et al. (2003) verwendeten MRS, um metabolische Veränderungen im Hippocampus von Ratten zu untersuchen, und zeigten einen signifikanten Anstieg des Kreatinspiegels, der durch die Elektroschockbehandlung induziert wurde, insbesondere bei der Gruppe von Tieren, die vor der ECT ein depressionsähnliches [erlernte Hilflosigkeit]-Verhalten gezeigt hatten .

S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) und Acetyl-L-Carnitin – beide sollen antidepressive Wirkungen haben – haben bei gesunden Probanden (Silveri et al., 2003) und bei geriatrisch depressiven Patienten (Pettegrew et al., 2002) erhöhte Gehirn-Phosphokreatinspiegel bewirkt ) beziehungsweise.

Zusammengenommen legen diese Ergebnisse die Möglichkeit nahe, eine orale Kreatin-Supplementierung zu verwenden, um die Gehirnspiegel von kreatinhaltigen Verbindungen zu erhöhen und daher, höchstwahrscheinlich durch Modifizierung des hochenergetischen Phosphatstoffwechsels in hypoaktiven Gehirnbereichen, Patienten mit schweren Depressionen zu behandeln.

Offene Studie zu Kreatin bei Depressionen: Eine vorläufige offene Studie zu Kreatinmonohydrat (Roitman S, Green T, Osher Y, Karni N und Joseph Levine, eingereicht) deutete auf eine statistisch signifikante positive Wirkung einer Kreatin-Steigerung auf die Behandlung mit Antidepressiva bei resistenter Major Depression hin. aber mögliche Präzipitation eines manischen Schalters bei resistenter bipolarer Depression (siehe Tabelle 1 für Ergebnisse). Die Nebenwirkungen waren mild und vorübergehend und schlossen leichte Übelkeit und Blähungen ein.

Ww schlägt vor, eine doppelblinde, parallele, randomisierte klinische Add-on-Studie mit Kreatin versus Placebo als Ergänzung zur derzeitigen Antidepressiva-Behandlung bei der Behandlung einer schweren depressiven Störung in der frühen Phase einer behandlungsresistenten schweren depressiven Episode durchzuführen.

Eine frühe Phase einer behandlungsresistenten depressiven Episode wird definiert, wenn die aktuelle behandlungsresistente depressive Episode nicht länger als 6 Monate andauert.

Basierend auf den Ergebnissen der in Tab. 1 dargestellten offenen Studie gehen wir davon aus, dass eine solche Studie einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Unterschied zwischen der aktiven Behandlung (Kreatin) und Placebo in dem unten vorgeschlagenen doppelblinden Add-on-Studiendesign zeigen wird.

Studiendesign

Diese Studie ist eine parallele, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, 4-wöchige klinische Studie, die die Wirkung von Kreatin im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur Behandlung mit Antidepressiva bei Patienten mit schwerer Depression untersucht, die ein unzureichendes Ansprechen auf die aktuelle Behandlung mit Antidepressiva zeigen, verabreicht in angemessener Dosis für mindestens 3 Wochen.

Kreatin wird von Solgar LTD, Israel, bezogen, wo 1 Tablette 1 Gramm enthält.

Vierzig zustimmende Patienten, Frauen und Männer, im Alter von 18 bis 75 Jahren, werden rekrutiert. Alle Probanden haben eine primäre Diagnose einer schweren Depression und werden zum Zeitpunkt der Rekrutierung eine schwere depressive Episode mit einer Dauer von ≥ 3 Wochen und < 6 Monaten erleben. Die Probanden sind nur dann zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie eine Mindestpunktzahl von 18 Punkten auf der 24-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depression (HAMD) haben und mindestens 3 Wochen lang eine konventionelle Antidepressiva-Behandlung in angemessener Dosis erhalten, höchstens jedoch Leichte Verbesserung Blutbild, Leber- und Nierenfunktion werden vor Eintritt in die Studie nur bei Patienten durchgeführt, bei denen sie in den letzten 6 Monaten vor Eintritt in die Studie nicht durchgeführt wurden.

Schwangere oder stillende Patienten, Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen Erkrankungen, Epilepsie oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte werden von dieser Studie ausgeschlossen. Alle Teilnehmer werden wöchentlich überwacht und haben rund um die Uhr telefonischen Zugang zum Forscher, und diejenigen, die suizidales oder aggressives Verhalten entwickeln, das sich selbst oder andere gefährden könnte, werden sofort von der Studie ausgeschlossen.

Der Forscher, der den HAM-D sowie die anderen Studienskalen auswertet, ist gegenüber der Zusatzbehandlung (Kreatin oder Placebo) blind. Zwanzig Patienten werden 4 Wochen lang mit Kreatin-Zusatz (bis zu 10 Gramm) behandelt.

Die anderen 20 Patienten erhalten 4 Wochen lang ein Placebo-Add-on. Die antidepressive Behandlung des Patienten wird während der Studienteilnahme nicht geändert.

Benzodiazepine sind erlaubt, aber die Dosis wird die Lorazepam-Äquivalentdosis von 4 mg täglich nicht überschreiten.

Folgende Daten werden zu Beginn der Studie erhoben:

Demografische Daten Psychosoziale Daten Vorgeschichte von Krankenhauseinweisungen Komorbide Erkrankungen Familiengeschichte von affektiven Störungen Frühere pharmakologische Behandlungen und Ansprechen auf die Behandlung Saisonale Muster der depressiven Symptomatik

Folgende Skalen werden zu Studienbeginn und danach wöchentlich (Wochen 1 bis 4) absolviert:

Hamilton Depression Rating Scale (24 Items) Clinical Global Impression Backwards digit span test Skala zur Beurteilung von Nebenwirkungen

Das wichtigste Ergebnismaß ist die Vorhersage einer anhaltenden ≥ 50 %igen Abnahme des Gesamtwertes der Hamilton-Depressionsskala (HAM-D) gegenüber dem Ausgangswert („anhaltendes Ansprechen“) und das Vorhandensein einer Verbesserung des HAM-D-Gesamtwerts um ≥ 20 % nach 1 Behandlungswochen („frühe Besserung“) und das Vorliegen einer Verbesserung des HAM-D-Gesamtscores um ≥50 % nach einer Behandlungswoche („sehr frühe Verbesserung“).

Verweise

Wyss M, Kaddurah- Daouk R. Kreatin und Kreatininstoffwechsel. Physiol Rev. 2000; 80: 1107-213.

Persky AM, Brazeau GA. Klinische Pharmakologie des Nahrungsergänzungsmittels Kreatinmonohydrat.

Pharmac Rev 2001; 53: 161-76.

Dechent P., Pouwels PJ. Wilken B. et al. Anstieg des Gesamtkreatins im menschlichen Gehirn nach oraler Supplementierung von Kreatin-Monohydrat.

Am. J. Physiol. 1999; 277. R698-798.

Lyoo IK, Kong SW, Hirashima F. et al. Multinukleare Magnetresonanzspektroskopie von hochenergetischen Phosphat-Metaboliten im menschlichen Gehirn nach oraler Supplementierung von Kreatin-Monohydrat.

Psychiatrie Res 2003; 123:87-100.

Mayberg HS. Dysfunktion des Frontallappens bei sekundärer Depression. J Neuropsychiatry Clin Neuroscience 1994; 6:428-442.

Kennedy SH, Evans KR, Kruger S, Mayberg HS, Meyer JH, McCann S, Arifuzzman AI, Houle S, Vaccarino FJ. Veränderungen des regionalen Glukosestoffwechsels im Gehirn, gemessen mit Positronen-Emissions-Tomographie nach Behandlung einer Major Depression mit Paroxetin.

Am J Psychiatry 2001 Jun;158(6):899-905.

Drevets WC, Bogers W, Raichle ME. Funktionelle anatomische Korrelate der medikamentösen Behandlung mit Antidepressiva, bewertet anhand von PET-Maßnahmen des regionalen Glukosestoffwechsels.

Eur Neuropsychopharmacol 2002 Dec;12(6):527-44.

Kato T, Takahashi S, Shioiri T, Inubushi T: Phosphorstoffwechsel im Gehirn bei depressiven Störungen, nachgewiesen durch Phosphor-31-Magnetresonanzspektroskopie. J Affect Disord 1992; 26(4):223-30.

Dager SR, Friedman SD, Parow A, Demopulos C, Stoll AL, Lyoo IK, Dunner DL, Renshaw PF: Stoffwechselveränderungen im Gehirn bei medikamentenfreien Patienten mit bipolarer Störung.

Arch Gen Psychiatry 2004; 61(5):450-8.

Sartorius A, Vollmayr B, Neumann-Haefelin C, Ende G, Hoehn M, Henn FA: Spezifischer Kreatinanstieg bei erlernter Hilflosigkeit durch Elektroschockbehandlung.

Neuroreport 2003; 14(17):2199-2200.

Silveri MM, Parow AM, Villafuerte RA, Damico KE, Goren J, Stoll AL, Cohen BM, Renshaw PF: S-Adenosyl-L-Methionin: Auswirkungen auf den bioenergetischen Status des Gehirns und die Querrelaxationszeit bei gesunden Probanden.

Biol Psychiatry 2003; 54(8):833-9.

Pettegrew JW, Levine J, Gershon S, Stanley JA, Servan-Schreiber D, Panchalingam K, McClure RJ: 31P-MRS-Studie zur Acetyl-L-Carnitin-Behandlung bei geriatrischer Depression: vorläufige Ergebnisse.

Bipolare Störung 2002; 4(1):61-6.