Kontrolowana podwójnie ślepa próba tDCS w leczeniu schizofrenii i depresji

LECZENIE DUŻEJ DEPRESJI Z WYKORZYSTANIEM PRZEZCZOMOWEJ STYMULACJI PRĄDEM STAŁEGO

Racjonalne uzasadnienie:

Depresja i tDCS Duża depresja jest zaburzeniem o dużym znaczeniu klinicznym i ekonomicznym w skali lokalnej i międzynarodowej. Jest to zaburzenie o dużej częstości występowania i powoduje znaczne obciążenie chorobami i koszty opieki zdrowotnej. Krytycznie, znaczny odsetek pacjentów, zwykle szacowany na około 30%, nie reaguje na standardowe leczenie (Fitzgerald 2003). Techniki takie jak powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) są szeroko badane pod kątem leczenia tego zaburzenia ze znacznym sukcesem w ostatnich latach (Fitzgerald, Benitez i in. 2006) (Hasey 2001). Sprzęt TMS jest jednak kosztowny i wymaga specjalistycznego zastosowania. Dodatkowo TMS wiąże się z pewnymi skutkami ubocznymi. Biorąc pod uwagę, że depresja występuje we wszystkich kulturach i krajach, opracowanie taniej, nieinwazyjnej techniki, która może być stosowana w wielu różnych warunkach, w tym w Trzecim Świecie, byłoby bardzo cenne.

Leczenie depresji oparte na RTMS opiera się na zrozumieniu, że w tym zaburzeniu występują nieprawidłowości w aktywności przednich obszarów mózgu (George, Ketter i in. 1994; Fitzgerald, Brown i in. 2003; Speer, Kimbrell i in. 2000). Stymulacja o wysokiej częstotliwości, która zwiększa aktywność mózgu, jest zwykle stosowana do lewej kory przedczołowej w sposób, który zwiększa aktywność, chociaż poprzednia literatura jest nieco niespójna. Natomiast stymulacja o niskiej częstotliwości, która zmniejsza aktywność mózgu, jest stosowana do prawej kory przedczołowej w celu zmniejszenia aktywności w tym regionie. Obie te techniki mają skuteczność terapeutyczną (Fitzgerald, Brown i in. 2003). Ostatnie badania, w tym przeprowadzone przez tę grupę badawczą, sugerują, że połączenie tych dwóch podejść jest również skuteczne; potencjalnie bardziej skuteczne niż którekolwiek z nich stosowane niezależnie (Garcia-Toro, Salva i in. 2006; Fitzgerald, 2006).

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) jest nową, nieinwazyjną i pozbawioną konwulsji techniką zmiany funkcji mózgu (Ardolino, Bossi i in. 2005). Polega na podaniu niewielkiego prądu (zwykle 1 do 2 mA) pomiędzy elektrodę anodową i katodową umieszczoną na skórze głowy (Miranda, Lomarev i in. 2006). Zazwyczaj wzrost pobudliwości neuronów następuje pod anodą, a spadek pod katodą, prawdopodobnie poprzez odpowiednią depolaryzację i hiperpolaryzację neuronów (Miranda, Lomarev et al. 2006). W wielu badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano, że jest bezpieczny (Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. 2006; Fregni, Boggio i in. 2006; Nitsche, Liebetanz i wsp. 2003; Lang, Nitsche i wsp. 2004; Boggio, Castro i wsp. 2006).

Większość badań z tDCS dotyczyła jego zastosowania w modyfikowaniu funkcji poznawczych w eksperymentalnej neuropsychologii. Jednak coraz częściej stosuje się tę technikę w badaniach terapeutycznych zaburzeń, takich jak przewlekły ból, szum w uszach i upośledzenie ruchowe po udarze (Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. 2006). Rozpoczęto również badania nad tDCS w leczeniu depresji (Nitsche 2002; Fregni, Boggio i in. 2006). W pierwszym z tych badań pacjenci zostali losowo przydzieleni do stymulacji czynnej lub pozorowanej (Fregni, Boggio i in. 2006). Stymulacja anodowa została zastosowana do lewej kory przedczołowej. Spowodowało to statystycznie istotną poprawę objawów depresyjnych w stosunku do stanu pozorowanego. Ponieważ doznania wywołane przez tDCS zwykle znikają całkowicie po 30 sekundach, symulacja zastosowana w tym badaniu polega na włączeniu urządzenia na 30 sekund, a następnie jego wyłączeniu. Drugie badanie tej samej grupy obejmujące 30 pacjentów zostało przedłożone do publikacji. Pokazuje również statystycznie istotne działanie przeciwdepresyjne na grupę aktywnego leczenia, w stosunku do stymulacji pozorowanej. Co ważne, w żadnym z tych dwóch badań klinicznych nie zgłoszono żadnych istotnych skutków ubocznych (Fregni, Boggio i in. 2006).

W obu tych dwóch badaniach nad depresją zastosowano stymulację anodową stosowaną do lewej kory przedczołowej. Katoda została umieszczona nad lewym okiem i zaproponowano, aby nie przyczyniała się do przeciwdepresyjnej skuteczności stymulacji. Proponujemy nieco inny protokół obejmujący stymulację anodową lewej kory przedczołowej i umieszczenie katody nad prawą korą przedczołową. Powinno to zapewnić aktywację stymulacji po lewej stronie i dezaktywację stymulacji po prawej stronie, podobnie jak sekwencyjne dwustronne techniki rTMS, które testowaliśmy. Nie ma powodu przypuszczać, że powinno to wiązać się z jakimkolwiek większym odsetkiem działań niepożądanych, ale może zwiększać skuteczność terapeutyczną.

Ogólny projekt badania: Proponowane badanie będzie randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo (tj. pozorowanym tDCS), podłużnym badaniem dotyczącym wyników leczenia. Osoby z depresją zostaną losowo przydzielone do 1 z 2 warunków leczenia. Będą to:

1. Aktywna przezczaszkowa stymulacja prądem stałym 2mA (tDCS): w tym stanie zostanie użyty 1 stymulator ze stymulacją anodową lewej kory przedczołowej i stymulacją katodową prawej kory przedczołowej. Proponuje się umieszczenie stymulacji anodowej w celu zwiększenia aktywności w lewej korze czołowej; a katoda ma na celu zmniejszenie aktywności w prawej korze przedczołowej.
2. Leczenie pozorowane: system zostanie ustawiony jak w przypadku warunku pierwszego, ale stymulowany zostanie wyłączony po 30 sekundach.

Wszystkim uczestnikom zostanie poddanych łącznie 15 zabiegów w ciągu 3 tygodni (jeden na dzień roboczy). Osoby zostaną losowo przydzielone na wygenerowanej komputerowo liście z informacjami przechowywanymi na centralnym komputerze, tak że tylko lekarz prowadzący będzie świadomy przydziału pacjentów do leczenia. Oczekuje się, że warstwowa randomizacja próby zgodnie z potencjalnie istotnymi klinicznie zmiennymi, takimi jak wiek, płeć, choroba i czas trwania leczenia, radykalnie zwiększyłaby wymaganą wielkość próby i wykracza poza zakres tego badania. Dlatego zdecydowaliśmy się tego nie robić. Niemniej jednak, w oparciu o statystyki opisowe, zostanie przeprowadzona wielokrotna regresja liniowa w celu dostosowania do istotnych predyktorów klinicznych. Oceny kliniczne i pacjenci będą ślepi na warunki leczenia. Sprawdzone zostaną następujące podstawowe hipotezy.

• Hipoteza 1: Aktywny tDCS poprawi objawy depresji w znacznie większym stopniu niż leczenie pozorowane.
• Hipoteza 2: Aktywny tDCS będzie dobrze tolerowany i wolny od poważnych skutków ubocznych.

Osoby badane: Do badania zostanie zrekrutowanych 50 pacjentów z depresją.

• Uczestnicy zostaną uwzględnieni, jeśli: (1) są kompetentni do wyrażenia zgody; (2) mają zdiagnozowaną poważną depresję i obecnie doświadczają epizodu dużej depresji, co zostało potwierdzone w Wywiadu Klinicznym Strukturalnym dla DSM-IV (SCID-IV); (3) są oporne na leczenie, rozumiane jako nieosiągnięcie odpowiedzi klinicznej lub niemożność tolerowania badania leku przeciwdepresyjnego w wystarczającej dawce przez co najmniej 6 tygodni; oraz (4) są w wieku od 18 do 75 lat. Jednoczesne stosowanie leków, w tym: (1) benzodiazepiny, (2) stabilizatory nastroju (lit, kwas walproinowy) (3) leki przeciwdepresyjne (w tym inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) oraz leki przeciwcholinergiczne będą dozwolone. Ponieważ wykazano, że karbamazepina zakłóca działanie anodowego tDCS, potencjalni uczestnicy biorący ją nie będą nadawać się do włączenia do badania.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli: (1) w ciągu ostatnich 6 miesięcy mieli historię nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych zgodnie z DSM-IV; (2) Cierpią na współistniejącą poważną i niestabilną chorobę medyczną lub neurologiczną; (4) obecnie przyjmują karbamazepinę; lub (3) są w ciąży.
• Ostatecznie pacjenci zostaną wycofani z badania, jeśli: (1) wycofają zgodę; (2) wystąpić znaczne pogorszenie stanu klinicznego; (3) nie tolerować procedury; lub (4) rozwinie się poważne zdarzenie niepożądane. W przypadku wycofania lub wycofania się pacjenta z badania zostaną podjęte starania w celu uzyskania ostatecznego zestawu środków klinicznych, poznawczych i neurofizjologicznych w momencie wycofania do analizy ostatniej obserwacji.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym:

Miejsce, intensywność i częstotliwość: Prąd stały będzie przesyłany za pomocą pary nasączonych solanką elektrod gąbkowych (powierzchnia styku 5 x 7 cm) i dostarczany przez specjalnie opracowany, zasilany bateryjnie stymulator prądu stałego. Elektrody zostaną umieszczone nad F3 i F4 zgodnie z międzynarodowym systemem umieszczania EEG 10-20. Wykazano, że jest to stosunkowo dokładna metoda lokalizacji grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) za pomocą metod neuronawigacji (Herwig, Padberg i in. 2001) i była stosowana wcześniej w badaniach tDCS ukierunkowanych na grzbietowo-boczną korę przedczołową (Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. 2006).

Bezpieczeństwo: tDCS był wcześniej stosowany w wielu badaniach w obszarach takich jak rehabilitacja poudarowa, choroba Parkinsona i depresja, bez odnotowanych niepożądanych następstw (Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. 2005; Fregni, Boggio i in. wsp. 2006; Fregni, Boggio i wsp. 2006) (Nitsche, Liebetanz i wsp. 2003; Lang, Nitsche i wsp. 2004; Boggio, Castro i wsp. 2006). Procedura wywołuje początkowo łagodne uczucie mrowienia, które zwykle całkowicie ustępuje w ciągu 30 sekund.

Warunek pozorowany: Stymulacja pozorowana zostanie przeprowadzona przy użyciu tych samych parametrów stymulacji iw miejscu aktywnego zabiegu, ale prąd zostanie wyłączony po 30 sekundach. Zazwyczaj tDCS wywołuje uczucie swędzenia lub mrowienia przez pierwsze 30 sekund od jego zastosowania, które następnie zanika, co czyni tę metodę odpowiednią do oślepiania.

Kurs: Podstawowe badanie potrwa 3 tygodnie. W związku z tym na uczestników czeka 15 dwudziestominutowych zabiegów, wykonywanych codziennie w dni powszednie. Pacjenci będą oceniani na początku badania i po 3 tygodniach oraz ze skróconą oceną po pierwszych 7 dniach leczenia (tylko MADRS). Pacjenci z grupy pozorowanej otrzymają na koniec otwarte leczenie aktywne. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na tDCS, będą również poddawani obserwacji po leczeniu z ocenami w odstępach maksymalnie miesięcznych, jeśli to możliwe, w celu oceny czasu trwania odpowiedzi. Pacjentom, którzy osiągnęli znaczącą odpowiedź na tDCS, można zaproponować „powtórzenie” leczenia, jeśli wystąpią o to po nawrocie objawowym.

Objawy: Objawy depresji zostaną ocenione za pomocą 17-itemowej Skali Oceny Depresji Hamiltona (HAMD). Inne mierniki wyników obejmują Skalę Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS), Kwestionariusz Depresji Becka (BDI), Krótką Skalę Oceny Psychiatrycznej (BPRS) oraz wywiad w celu zarejestrowania subiektywnych doświadczeń tDCS i wszelkich zdarzeń niepożądanych.

Funkcje poznawcze: Głównymi miarami wyniku będą wyniki testów rozpiętości cyfr do przodu i do tyłu (ocena werbalnej pamięci roboczej) oraz rozpiętości przestrzennej bloków (przestrzenna pamięć robocza). Ponadto inne aspekty funkcji poznawczych przedczołowych zostaną ocenione za pomocą zadania N-back, zadania planowania Tower of London, zadania fluencji werbalnej FAS i zadania tworzenia szlaków (A i B). Te dodatkowe zadania mają na celu ocenę, czy leczenie rTMS skutkuje określonymi zmianami w pamięci roboczej lub szerszych domenach przedczołowego funkcjonowania poznawczego. Dodatkowo zostanie przeprowadzona wyjściowa ocena przedchorobowego funkcjonowania intelektualnego za pomocą Skali Inteligencji Dorosłych Wechslera - wydanie 3 (WAIS-III).

Elektroencefalografia: Tam, gdzie to możliwe (w zależności od dostępności laboratorium), EEG zostanie zarejestrowane przed i po tDCS w celu oceny wpływu tDCS na pasma mocy alfa, beta, delta, theta i gamma przy użyciu standardowego 64-kanałowego systemu Neuroscan EEG, używanego w wielu badaniach przez naszych Grupa.

Analiza Użyjemy serii modeli ANOVA z powtarzanymi pomiarami, aby ocenić zmiany w objawach depresyjnych i poznawczych w czasie pomiędzy grupami. Nie ma danych, na których można by oprzeć obliczenia wielkości próbki: zaplanowaliśmy większą próbkę niż ta stosowana w większości badań rTMS i tDCS i przeprowadzimy tymczasową analizę po rekrutacji 20 pacjentów w celu ponownego oszacowania wielkości próby.

LECZENIE PAMIĘCI ROBOCZEJ I OBJAWÓW NEGATYWNYCH U PACJENTÓW ZE SCHIZOFRENIĄ Z PRZEZCZASZKOWĄ STYMULACJĄ PRĄDU STAŁEGO

Racjonalne uzasadnienie:

Schizofrenia i tDCS

Schizofrenia (SCZ) jest chorobą wyniszczającą, która dotyka około 1% populacji. Mierzony wyłącznie w sensie ekonomicznym, koszt dla rządu australijskiego szacuje się na 2,25 miliarda dolarów australijskich rocznie [1]. Znaczna część obciążenia osób ze schizofrenią wynika z objawów negatywnych, takich jak wycofanie społeczne i zaburzenia funkcji wykonawczych. Obecne metody leczenia schizofrenii, w tym nowe atypowe środki przeciwpsychotyczne, chociaż skuteczne w leczeniu niektórych pozytywnych objawów schizofrenii, wykazały jedynie ograniczoną skuteczność w leczeniu objawów negatywnych. Istnieje zapotrzebowanie na nową opcję terapeutyczną dla osób ze schizofrenią, która mogłaby leczyć te aspekty ich choroby.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to nowa, nieinwazyjna i niepowodująca drgawek technika zmiany funkcji mózgu. Polega na podaniu niewielkiego prądu (zwykle 1 do 2 mA) pomiędzy elektrodę anodową i katodową, które umieszcza się na skórze głowy. Zwykle wzrost pobudliwości neuronów następuje pod anodą, a spadek pod katodą, prawdopodobnie poprzez odpowiednio depolaryzację i hiperpolaryzację neuronów [2]. W wielu badaniach eksperymentalnych i klinicznych wykazano jego bezpieczeństwo [3], a także korzyści terapeutyczne z jego stosowania w leczeniu depresji, zaburzeń bólowych, szumów usznych i zaburzeń motorycznych po udarze mózgu [4, 5]. W przypadku depresji jedno badanie wykazało efekty terapeutyczne w porównaniu ze stymulacją pozorowaną, a w tej samej grupie przeprowadzono drugie pozytywne badanie obejmujące 40 pacjentów, które są obecnie analizowane. To wyraźnie pokazuje działanie przeciwdepresyjne tDCS większe niż pozorowane i brak skutków ubocznych. W rzeczywistości skutki uboczne w poprzednich badaniach ograniczały się do łagodnego, przejściowego uczucia swędzenia lub mrowienia pod miejscem umieszczenia elektrod [4]. Wcześniejsze badania wykazały, że przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) [6, 7], kolejna technika neuromodulacji, może być skuteczna w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii. Jednak TMS przy wysokich częstotliwościach wymaganych do zwiększenia aktywności mózgu może być fizycznie niewygodny ze względu na indukcję drgań mięśni skóry głowy i jest związany z potencjalną indukcją drgawek. tDCS jest znacznie tańszy niż TMS, kosztuje około jednej dziesiątej kosztów i wiąże się z mniejszą liczbą skutków ubocznych, więc może odgrywać rolę w zmniejszaniu obciążenia chorobami u osób ze schizofrenią.

Objawy negatywne, kora przedczołowa i pamięć krótkotrwała

Szereg badań wykazało związek między objawami negatywnymi, w tym stępieniem afektu i deficytami poznawczymi funkcji wykonawczych, a zmniejszoną aktywacją obszarów przedczołowych, zwłaszcza lewej kory przedczołowej. [8-14]. Dwustronna grzbietowo-boczna dysfunkcja lewej kory przedczołowej jest związana z deficytami pamięci krótkotrwałej w schizofrenii [15]. Wykazano, że zastosowanie tDCS do lewej kory przedczołowej poprawia pamięć krótkotrwałą [16]. W związku z tym wydaje się, że leczenie tDCS może potencjalnie poprawić deficyty pamięci krótkotrwałej u osób ze schizofrenią, a także może mieć pozytywny wpływ na ich objawy negatywne.

Ogólny projekt badania: Proponowane badanie będzie randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo (tj. pozorowanym tDCS), podłużnym badaniem dotyczącym wyników leczenia. Osoby z SCZ zostaną losowo przydzielone do 1 z 2 warunków leczenia. Będą to:

1. Obustronna przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) o natężeniu 2 mA: w tym stanie zostaną użyte 2 stymulatory ze stymulacją anodową kory przedczołowej i stymulacją katodową kory skroniowo-ciemieniowej (miejsce TP3 EEG). Proponuje się umieszczenie stymulacji anodowej w celu zwiększenia aktywności obustronnej kory czołowej i potencjalnej poprawy objawów negatywnych i poznawczych. Obustronny rTMS zaprojektowany w celu zmniejszenia aktywności korowej wydaje się łagodzić objawy negatywne [17].

   Katody, które powinny zmniejszać aktywność korową, umieszcza się nad korą skroniowo-ciemieniową: uważa się, że miejsce to jest nadaktywne w przypadku pozytywnych objawów schizofrenii, w tym halucynacji i ewentualnie urojeń i zaburzeń myślenia [18-22]. Wykazano, że rTMS zmniejsza aktywność (analogicznie do stymulacji katodowej) w celu zmniejszenia tych objawów, zwłaszcza halucynacji (na przykład [1, 23, 24]).

   Tak więc, dzięki takim układom elektrod, przewidujemy potencjalne leczenie zarówno objawów pozytywnych, jak i poznawczych/negatywnych jednocześnie. Nie byłoby to możliwe w przypadku innych technik stymulacji mózgu, które są ukierunkowane tylko na jedno miejsce (np. rTMS).

2. Pozorowane leczenie

Wszystkim uczestnikom zostanie poddanych łącznie 15 zabiegów w ciągu 3 tygodni (jeden na dzień roboczy). Osoby zostaną losowo przydzielone na wygenerowanej komputerowo liście z informacjami przechowywanymi na centralnym komputerze, tak że tylko lekarz prowadzący będzie świadomy przydziału pacjentów do leczenia. Oczekuje się, że warstwowa randomizacja próby zgodnie z potencjalnie istotnymi klinicznie zmiennymi, takimi jak wiek, płeć, choroba i czas trwania leczenia, radykalnie zwiększyłaby wymaganą wielkość próby i wykracza poza zakres tego badania. Dlatego zdecydowaliśmy się tego nie robić. Niemniej jednak, w oparciu o statystyki opisowe, zostanie przeprowadzona wielokrotna regresja liniowa w celu dostosowania do istotnych predyktorów klinicznych. Oceny kliniczne i pacjenci będą ślepi na warunki leczenia. Sprawdzone zostaną następujące podstawowe hipotezy.

• Hipoteza 1: Dwustronny tDCS poprawi pamięć roboczą u osób ze schizofrenią
• Hipoteza 2: Obustronne tDCS zmniejszy objawy negatywne u osób ze schizofrenią.
• Hipoteza 3: Obustronne tDCS zmniejszy objawy pozytywne u osób ze schizofrenią.

Pacjenci: 50 pacjentów z SCZ zostanie zrekrutowanych do udziału w badaniu.

• Uczestnicy zostaną uwzględnieni, jeśli: (1) są dobrowolni i kompetentni do wyrażenia zgody; (2) mają rozpoznanie schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego potwierdzone przez Structure Clinical Interview for DSM-IV (SCID-IV) (3) mają utrzymujące się pozytywne i negatywne objawy pomimo wypróbowania lub obecnie przyjmowanych leków przeciwpsychotycznych; oraz (4) są w wieku od 18 do 65 lat. Jednoczesne stosowanie leków, w tym: (1) benzodiazepiny, (2) stabilizatory nastroju (lit, kwas walproinowy) (3) leki przeciwdepresyjne (w tym inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) oraz leki przeciwcholinergiczne będą dozwolone. Ponieważ wykazano, że karbamazepina zakłóca działanie anodowego tDCS, potencjalni uczestnicy biorący ją nie będą nadawać się do włączenia do badania.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli: (1) w ciągu ostatnich 6 miesięcy mieli historię nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych zgodnie z DSM-IV; (2) Cierpią na współistniejącą poważną i niestabilną chorobę medyczną lub neurologiczną lub napady padaczkowe w wywiadzie; (4) obecnie przyjmują karbamazepinę; lub (3) są w ciąży.
• Ostatecznie pacjenci zostaną wycofani z badania, jeśli: (1) wycofają zgodę; (2) wystąpić znaczne pogorszenie stanu klinicznego; (3) nie tolerować procedury; lub (4) rozwinie się poważne zdarzenie niepożądane (np. aktywność napadowa, aktywne myśli samobójcze). W przypadku wycofania lub wycofania się pacjenta z badania zostaną podjęte starania w celu uzyskania ostatecznego zestawu środków klinicznych, poznawczych i neurofizjologicznych w momencie wycofania do analizy ostatniej obserwacji.

Żadne ograniczenia dotyczące włączenia nie zostaną wprowadzone na podstawie podstawowej wydajności WM. Umożliwi nam to zbadanie szerokiego spektrum wydajności WM, a także wpływu tDCS na wydajność, która jest potencjalnie normalna lub zaburzona. Dostępne dane dotyczące upośledzenia pamięci ogólnie sugerują, że około 80% pacjentów z SCZ będzie miało wyniki poniżej mediany w grupie pacjentów i grupie kontrolnej [25], co sugeruje, że jest prawdopodobne, że w niewyselekcjonowanej próbie pacjentów z SCZ z dużym prawdopodobieństwem będziemy zobacz znaczną większość z wynikami WM poniżej średniej dla osób kontrolnych.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym:

Miejsce, intensywność i częstotliwość: Prąd stały będzie przesyłany za pomocą pary nasączonych solanką elektrod gąbkowych (powierzchnia styku 5 x 7 cm) i dostarczany przez specjalnie opracowany, zasilany bateryjnie stymulator prądu stałego. Elektroda anodowa zostanie umieszczona nad F3 zgodnie z międzynarodowym systemem umieszczania EEG 10-20. Wykazano, że jest to stosunkowo dokładna metoda lokalizacji grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) za pomocą metod neuronawigacji [26] i była stosowana wcześniej w badaniach tDCS ukierunkowanych na grzbietowo-boczną korę przedczołową [4, 16]. Elektroda katodowa zostanie umieszczona nad lewym obszarem skroniowym (miejsce TP3 EEG). Dwudziestominutowa stymulacja 2mA zostanie zastosowana w reżimie, który wcześniej wykazał poprawę pamięci roboczej w populacji z chorobą Parkinsona na poziomie 2mA [4]. Ta sama procedura zostanie zastosowana również po prawej stronie.

Bezpieczeństwo: tDCS był wcześniej stosowany w wielu badaniach w obszarach takich jak rehabilitacja poudarowa, choroba Parkinsona i depresja, bez odnotowanych działań niepożądanych. [4, 5, 16, 27]. Procedura wywołuje początkowo łagodne uczucie mrowienia, które zwykle całkowicie ustępuje w ciągu 30 sekund.

Warunek pozorowany: Stymulacja pozorowana zostanie przeprowadzona przy użyciu tych samych parametrów stymulacji iw miejscu aktywnego zabiegu, ale prąd zostanie wyłączony po 30 sekundach. Zazwyczaj tDCS wywołuje uczucie swędzenia lub mrowienia przez pierwsze 30 sekund od jego zastosowania, które następnie zanika, co czyni tę metodę odpowiednią do zaślepienia [5].

Kurs: Podstawowe badanie potrwa 3 tygodnie. W związku z tym na uczestników czeka 15 dwudziestominutowych zabiegów, wykonywanych codziennie w dni powszednie. Pacjenci będą oceniani na początku leczenia i po 3 tygodniach oraz ze skróconą oceną po pierwszych 7 dniach leczenia (tylko PANSS). Pacjenci z grupy pozorowanej otrzymają na koniec otwarte leczenie aktywne. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na tDCS, będą również poddawani obserwacji po leczeniu z ocenami w odstępach maksymalnie miesięcznych, jeśli to możliwe, w celu oceny czasu trwania odpowiedzi. Pacjentom, którzy osiągnęli znaczącą odpowiedź na tDCS, można zaproponować „powtórzenie” leczenia, jeśli wystąpią o to po nawrocie objawowym.

Funkcje poznawcze: Głównymi miarami wyniku będą wyniki testów rozpiętości cyfr do przodu i do tyłu (ocena werbalnej pamięci roboczej) oraz rozpiętości przestrzennej bloków (przestrzenna pamięć robocza). Ponadto inne aspekty funkcji poznawczych przedczołowych zostaną ocenione za pomocą zadania N-back, zadania planowania Tower of London, zadania fluencji werbalnej FAS i zadania tworzenia szlaków (A i B). Te dodatkowe zadania mają na celu ocenę, czy leczenie rTMS skutkuje określonymi zmianami w pamięci roboczej lub szerszych domenach przedczołowego funkcjonowania poznawczego. Ponadto zostanie przeprowadzona wyjściowa ocena przedchorobowego funkcjonowania intelektualnego przy użyciu Skali Inteligencji Dorosłych Wechslera – wydanie 3 (WAIS-III)([28]).

Objawy: Objawy schizofrenii będą oceniane za pomocą Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) [29]. Ponadto, ponieważ tDCS przedczołowy może z powodzeniem modyfikować objawy negatywne, zostaną one ocenione bardziej szczegółowo za pomocą Skali oceny objawów negatywnych (SANS) [30]. Pozwolimy na możliwość kontrolowania wpływu na nastrój przedczołowego rTMS poprzez ocenę depresji za pomocą Skali Depresji Calgary [31].

Elektroencefalografia: Tam, gdzie to możliwe (w zależności od dostępności laboratorium), EEG zostanie zarejestrowane przed i po tDCS w celu oceny wpływu tDCS na pasma mocy alfa, beta, delta, theta i gamma przy użyciu standardowego 64-kanałowego systemu Neuroscan EEG, używanego w wielu badaniach przez naszych Grupa.

Analiza Wykorzystamy serię modeli ANOVA z powtarzanymi pomiarami, aby ocenić zmiany w objawach pozytywnych, negatywnych i poznawczych w czasie pomiędzy grupami. Nie ma danych, na których można by oprzeć obliczenia wielkości próbki: zaplanowaliśmy większą próbkę niż ta stosowana w większości badań rTMS i tDCS i przeprowadzimy tymczasową analizę po rekrutacji 20 pacjentów w celu ponownego oszacowania wielkości próby.