En dobbeltblind sham-kontrollert utprøving av tDCS i behandling av schizofreni og depresjon

BEHANDLING AV MAJOR DEPRESSION VED BRUK AV TRANSKRANIAL LIKSTRØMSTIMULERING

Begrunnelse:

Depresjon og tDCS Major depresjon er en lidelse med stor klinisk og økonomisk betydning lokalt og internasjonalt. Det er en lidelse med høy utbredelse og resulterer i betydelig sykdomsbyrde og helsekostnader. Kritisk er det at en betydelig prosentandel av pasientene, vanligvis anslått til rundt 30 %, ikke responderer på standardbehandlinger (Fitzgerald 2003). Teknikker som repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) blir undersøkt mye for behandling av denne lidelsen med betydelig suksess de siste årene (Fitzgerald, Benitez et al. 2006) (Hasey 2001). TMS-utstyr er imidlertid dyrt og krever spesialistapplikasjon. I tillegg er TMS assosiert med noen bivirkninger. Gitt at depresjon forekommer i alle kulturer og land, vil det være betydelig verdi i å utvikle en rimelig, ikke-invasiv teknikk som kan brukes i en lang rekke omgivelser, inkludert i den tredje verden.

RTMS-baserte behandlinger for depresjon er basert på en forståelse av at det er abnormiteter i aktivitet i frontale hjerneregioner ved denne lidelsen (George, Ketter et al. 1994; Fitzgerald, Brown et al. 2003; Speer, Kimbrell et al. 2000). Høyfrekvent stimulering som øker hjerneaktiviteten påføres vanligvis venstre prefrontale cortex på en måte som øker aktiviteten, selv om tidligere litteratur er noe inkonsekvent. I motsetning til dette blir lavfrekvent stimulering som reduserer hjerneaktiviteten påført den høyre prefrontale cortex for å redusere aktiviteten i denne regionen. Begge disse teknikkene har terapeutisk effekt (Fitzgerald, Brown et al. 2003). Nyere studier, inkludert de utført av denne forskergruppen, tyder på at en kombinasjon av disse to tilnærmingene også er effektiv; potensielt mer effektive enn begge som brukes uavhengig (Garcia-Toro, Salva et al. 2006; Fitzgerald, 2006).

Transkraniell likestrømstimulering (tDCS) er en ny, ikke-invasiv og ikke-konvulsiv teknikk for å endre hjernefunksjonen (Ardolino, Bossi et al. 2005). Det innebærer påføring av en liten strøm (vanligvis 1 til 2 mA) mellom en anodal og katodisk elektrode plassert på hodebunnen (Miranda, Lomarev et al. 2006). Typisk skjer en økning i nevronal eksitabilitet under anoden, og en reduksjon under katoden, sannsynligvis gjennom respektive depolarisering og hyperpolarisering av nevroner (Miranda, Lomarev et al. 2006). Det har vist seg å være trygt i en rekke eksperimentelle og kliniske studier (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006; Nitsche, Liebetanz et al. 2003; Lang, Nitsche et al. 2004; Boggio, Castro et al. 2006).

Mesteparten av forskningen med tDCS har undersøkt bruken av det til å modifisere kognitive funksjoner i eksperimentell nevropsykologi. Imidlertid er det en økende bruk av denne teknikken i terapeutiske studier for lidelser som kronisk smerte, tinnitus og motorisk svekkelse etter hjerneslag (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006). Det er også startet forskning på tDCS i behandling av depresjon (Nitsche 2002; Fregni, Boggio et al. 2006). I den første av disse studiene ble pasienter randomisert til aktiv eller falsk stimulering (Fregni, Boggio et al. 2006). Anodal stimulering ble brukt på venstre prefrontale cortex. Dette resulterte i statistisk signifikant forbedring i depressiv symtomologi, i forhold til den falske tilstanden. Siden følelsen som produseres av tDCS vanligvis forsvinner helt etter 30 sekunder, involverer sham som brukes i denne studien å slå på enheten i 30 sekunder og deretter slå den av. En andre studie av samme gruppe inkludert 30 pasienter er sendt inn for publisering. Den viser også statistisk signifikante antidepressive effekter på den aktive behandlingsgruppen, i forhold til falsk stimulering. Det er viktig at ingen vesentlige bivirkninger er rapportert i noen av disse to kliniske studiene (Fregni, Boggio et al. 2006).

Begge disse to studiene i depresjon har brukt anodal stimulering brukt på venstre prefrontale cortex. Katoden ble plassert i en posisjon over venstre øye og ble foreslått ikke å ha bidratt til stimuleringens antidepressive effekt. Vi foreslår en litt annen protokoll som involverer anodal stimulering til venstre prefrontale cortex og plassering av katoden over høyre prefrontal cortex. Dette bør sikre aktiverende stimulering til venstre og deaktiverende stimulering til høyre ganske lik de sekvensielle bilaterale rTMS-teknikkene som vi har testet. Det er ingen grunn til å anta at dette skal være assosiert med en større grad av bivirkninger, men kan øke den terapeutiske effekten.

Generell studiedesign: Den foreslåtte studien vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert (dvs. sham tDCS), langsgående, behandlingsresultatstudie. Personer med depresjon vil bli randomisert til 1 av 2 behandlingstilstander. Disse vil være:

1. Aktiv 2mA transkraniell likestrømstimulering (tDCS): i denne tilstanden vil 1 stimulator bli brukt med anodal stimulering til venstre prefrontal cortex og katodisk stimulering til høyre prefrontal cortex. Plasseringen av anodal stimulering er foreslått for å øke aktiviteten i venstre frontal cortex; og katoden har som mål å redusere aktiviteten i høyre prefrontale cortex.
2. Skumbehandling: systemet vil bli satt opp som for tilstand en, men den stimulerte vil bli slått av etter 30 sekunder.

Totalt 15 behandlinger vil bli gitt til alle deltakere over 3 uker (én per arbeidsdag). Individer vil bli randomisert på en datagenerert liste med informasjonen lagret på en sentral datamaskin slik at kun behandlende lege vil være klar over behandlingstildelingen til pasientene. Det forventes at stratifisert randomisering av utvalget i henhold til potensielt klinisk signifikante variabler som alder, kjønn, sykdom og behandlingsvarighet vil dramatisk øke den nødvendige prøvestørrelsen og ligger utenfor denne studiens omfang. Derfor har vi valgt å ikke gjøre det. Ikke desto mindre, basert på beskrivende statistikk, vil multippel lineær regresjon bli utført for å justere for signifikante kliniske prediktorer. Kliniske vurderere og pasienter vil være blinde for behandlingstilstanden. Følgende primærhypoteser vil bli testet.

• Hypotese 1: Aktiv tDCS vil forbedre depressiv symptomologi i betydelig større grad enn narrebehandling.
• Hypotese 2: Aktiv tDCS vil bli godt tolerert og fri for alvorlige bivirkninger.

Forsøkspersoner: 50 pasienter med depresjon vil bli rekruttert til å delta i studien.

• Deltakere vil bli inkludert hvis de: (1) er kompetente til å samtykke; (2) har en diagnose av alvorlig depresjon og opplever for tiden en alvorlig depressiv episode som bekreftet av det kliniske strukturintervjuet for DSM-IV (SCID-IV); (3) er behandlingsresistente, definert som manglende evne til å oppnå klinisk respons, eller manglende evne til å tolerere, et antidepressivt forsøk med tilstrekkelig dose i minst 6 uker; og (4) er mellom 18 og 75 år. Samtidig medisinering inkludert: (1) benzodiazepiner, (2) humørstabilisatorer (litium, valproinsyre) (3) antidepressiva (inkludert serotoninreopptakshemmere og trisykliske antidepressiva) og antikolinergika vil være tillatt. Siden karbamazepin har vist seg å forstyrre effekten av anodal tDCS, vil potensielle deltakere som tar det ikke være egnet for inkludering i studien.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis de: (1) har en DSM-IV-historie med rusmisbruk eller avhengighet de siste 6 månedene; (2) har en samtidig alvorlig og ustabil medisinsk eller nevrologisk sykdom; (4) tar for tiden karbamazepin; eller, (3) er gravide.
• Til slutt vil pasienter trekkes fra studien hvis de: (1) trekker tilbake samtykket; (2) oppleve betydelig klinisk forverring; (3) unnlater å tolerere prosedyren; eller, (4) utvikle en alvorlig bivirkning. I tilfelle at en pasient trekkes tilbake eller faller ut av studien, vil det bli gjort en innsats for å oppnå et endelig sett med kliniske, kognitive og nevrofysiologiske mål ved tilbaketrekning for en siste observasjonsanalyse.

Transkraniell likestrømstimulering:

Sted, intensitet og frekvens: Likestrøm overføres med et par saltvannsoppvåte svampelektroder (kontaktflate 5 x 7 cm), og leveres av en spesialutviklet, batteridrevet konstantstrømstimulator. Elektrodene skal plasseres over F3 og F4 i henhold til 10-20 internasjonale system for EEG-plassering. Dette har vist seg å være en relativt nøyaktig metode for dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) lokalisering ved hjelp av neuronavigasjonsmetoder (Herwig, Padberg et al. 2001), og har vært brukt tidligere i tDCS-studier rettet mot den dorsolaterale prefrontale cortex (Fregni, Boggio et al. . 2005; Fregni, Boggio et al. 2006).

Sikkerhet: tDCS har tidligere blitt brukt i flere studier innen områder som rehabilitering etter hjerneslag, Parkinsons sykdom og depresjon, uten at det er observert noen uønskede følgetilstander (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006)(Nitsche, Liebetanz et al. 2003; Lang, Nitsche et al. 2004; Boggio, Castro et al. 2006). Prosedyren gir til å begynne med en mild prikkende følelse som vanligvis har forsvunnet fullstendig innen 30 sekunder.

Sham-tilstand: Sham-stimulering vil bli gjort ved å bruke de samme stimuleringsparametrene og på stedet for aktiv behandling, men strømmen vil bli slått av etter 30 sekunder. Vanligvis induserer tDCS en kløende eller prikkende følelse de første 30 sekundene av påføringen, som deretter blekner, noe som gjør dette til en passende metode for blinding.

Kurs: Grunnstudiet vil vare 3 uker. Derfor vil deltakerne motta 15 behandlinger på tjue minutter, utført daglig på ukedager. Pasientene vil bli vurdert ved baseline og 3 uker og med en forkortet vurdering etter de første 7 dagene av behandlingen (kun MADRS). Pasienter i sham-gruppen vil bli tilbudt åpen aktiv behandling på slutten. Pasienter som har respondert på tDCS vil også bli fulgt opp etter behandling med vurderinger med opptil månedlige intervaller der det er mulig for å vurdere varighet av respons. Pasienter som har oppnådd en betydelig respons på tDCS kan tilbys en "gjentatt" behandling hvis det blir bedt om det etter symptomatisk tilbakefall.

Symptomer: Symptomer på depresjon vil bli vurdert med 17-elements Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD). Andre utfallsmål vil inkludere Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Questionnaire (BDI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) og et intervju for å registrere de subjektive opplevelsene av tDCS og eventuelle uønskede hendelser.

Kognisjon: De primære utfallsmålene vil være ytelse på forover og bakover sifferspan (vurdering av verbalt arbeidsminne) og blokk spatial span (spatialt arbeidsminne) tester. I tillegg vil andre aspekter ved prefrontal kognitiv funksjon bli vurdert ved å bruke N-ryggoppgaven, Tower of London planleggingsoppgave, FAS verbal flytende oppgave og trail making-oppgaven (A &B). Disse tilleggsoppgavene er inkludert for å vurdere om behandling med rTMS resulterer i spesifikke endringer i arbeidsminnet eller bredere domener av prefrontal kognitiv funksjon. I tillegg vil baseline-vurdering av premorbid intellektuell funksjon bli utført ved å bruke Wechsler Adult Intelligence Scale – 3. utgave (WAIS-III).

Elektroencefalografi: Der det er mulig (basert på laboratorietilgjengelighet) vil EEG bli registrert før og etter tDCS for å vurdere effekten av tDCS på alfa-, beta-, delta-, theta- og gamma-kraftbånd ved bruk av et standard 64-kanals nevroskansk EEG-system brukt i mange studier av våre gruppe.

Analyse Vi vil bruke en rekke gjentatte mål ANOVA-modeller for å vurdere endring i depressive og kogntive symptomer over tid mellom gruppene. Det er ingen data å basere en liten størrelsesberegning på: vi har planlagt et større utvalg enn det som brukes i de fleste rTMS- og tDCS-studier og vil gjennomføre en interimsanalyse etter rekruttering av 20 pasienter for å re-estimere prøvestørrelsen.

BEHANDLING AV ARBEIDSMINNE OG NEGATIVE SYMPTOMER HOS PASIENTER MED SCHIZOFRENI MED TRANSKRANIELT LIKESTRØMSTIMULERING

Begrunnelse:

Schizofreni og tDCS

Schizofreni (SCZ) er en ødeleggende sykdom som rammer omtrent 1 % av befolkningen. Målt kun i økonomisk forstand, er kostnaden for den australske regjeringen beregnet til 2,25 milliarder australske dollar per år [1]. En betydelig andel av byrden som bæres av personer med schizofreni stammer fra negative symptomer som sosial tilbaketrekning og nedsatt eksekutiv funksjon. Gjeldende behandlinger for schizofreni, inkludert nye atypiske antipsykotiske midler, har, selv om de er effektive i å behandle noen positive symptomer på schizofreni, vist bare begrenset effekt ved behandling av negative symptomer. Det er behov for et nytt terapeutisk alternativ for personer med schizofreni som kan behandle disse aspektene av sykdommen deres.

Transkraniell likestrømstimulering (tDCS) er en ny, ikke-invasiv og ikke-konvulsiv teknikk for å endre hjernens funksjon. Det innebærer påføring av en liten strøm (vanligvis 1 til 2 mA) mellom en anodal og katodisk elektrode som plasseres på hodebunnen. Vanligvis skjer en økning i nevronal eksitabilitet under anoden, og en reduksjon under katoden, sannsynligvis gjennom henholdsvis depolarisering og hyperpolarisering av nevroner [2]. Det har vist seg å være trygt i en rekke eksperimentelle og kliniske studier [3] og terapeutiske fordeler har blitt funnet ved å bruke det i behandling av depresjon, smertelidelser, tinnitus og motorisk svekkelse etter hjerneslag [4, 5]. Ved depresjon har en studie vist terapeutiske effekter sammenlignet med falsk stimulering, og den samme gruppen har en andre positiv studie av 40 pasienter som for tiden er under vurdering. Dette viser tydelig antidepressive effekter av tDCS større enn sham og ingen bivirkninger. Faktisk har bivirkninger i tidligere studier vært begrenset til en mild forbigående følelse av kløe eller prikking under stedet for elektrodene [4]. Tidligere studier har vist at transkraniell magnetisk stimulering (TMS) [6, 7], en annen teknikk for nevromodulering, kan være effektiv i behandling av positive og negative symptomer på schizofreni. Imidlertid kan TMS ved de høye frekvensene som kreves for å øke hjerneaktiviteten være fysisk ubehagelig på grunn av induksjon av hodebunnsmuskelrykninger og er assosiert med potensiell anfallsinduksjon. tDCS er betydelig billigere enn TMS, til omtrent en tidel av kostnadene, og er forbundet med færre bivirkninger, så det kan ha en rolle å spille for å lindre noe av sykdomsbyrden for personer som har schizofreni.

Negative symptomer, prefrontal cortex og korttidshukommelse

En rekke studier har funnet en assosiasjon mellom negative symptomer inkludert stumpe affekter og executive functioning kognitive deficit og redusert aktivering i prefrontale områder, spesielt venstre prefrontal cortex. [8-14]. Biltaeral dorsolateral venstre prefrontal cortex dysfunksjon har vært assosiert med korttidshukommelsessvikt ved schizofreni [15]. Bruk av tDCS til venstre prefrontale cortex har vist seg å forbedre korttidshukommelsen [16]. Som sådan ser behandling med tDCS ut til å ha potensial til å forbedre korttidshukommelsessvikt hos personer med schizofreni, og det kan også ha en positiv innvirkning på deres negative symptom.

Generell studiedesign: Den foreslåtte studien vil være en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert (dvs. sham tDCS), langsgående, behandlingsresultatstudie. Personer med SCZ vil bli randomisert til 1 av 2 behandlingstilstander. Disse vil være:

1. Bilateral 2mA transkraniell likestrømstimulering (tDCS): i denne tilstanden vil 2 stimulatorer bli brukt med anodal stimulering til prefrontal cortex og katodisk stimulering til temporoparietal cortex (TP3 EEG-sted). Plasseringen av anodal stimulering er foreslått for å øke aktiviteten i bilateral frontal cortex og potensielt forbedre negative og kognitive symptomer. Bilateral rTMS designet for å redusere kortikal aktivitet ser ut til å forbedre negative symptomer [17].

   Katodene, som skulle redusere kortikal aktivitet, plasseres over temporoparietal cortex: dette stedet er foreslått å være hyperaktivt ved positive symptomer på schizofreni inkludert hallusinasjoner og muligens vrangforestillinger og tankeforstyrrelser [18-22]. rTMS enn reduserer aktivitet (analogt med katodisk stimulering) har vist seg å redusere disse symptomene, spesielt hallusinasjoner (for eksempel [1, 23, 24]).

   Med disse elektrodearrangementene forventer vi derfor potensiell behandling av både positive og kognitive/negative symptomer samtidig. Dette ville ikke være mulig med andre hjernestimuleringsteknikker som kun retter seg mot ett sted (f. rTMS).

2. Skumbehandling

Totalt 15 behandlinger vil bli gitt til alle deltakere over 3 uker (én per arbeidsdag). Individer vil bli randomisert på en datagenerert liste med informasjonen lagret på en sentral datamaskin slik at kun behandlende lege vil være klar over behandlingstildelingen til pasientene. Det forventes at stratifisert randomisering av utvalget i henhold til potensielt klinisk signifikante variabler som alder, kjønn, sykdom og behandlingsvarighet vil dramatisk øke den nødvendige prøvestørrelsen og ligger utenfor denne studiens omfang. Derfor har vi valgt å ikke gjøre det. Ikke desto mindre, basert på beskrivende statistikk, vil multippel lineær regresjon bli utført for å justere for signifikante kliniske prediktorer. Kliniske vurderere og pasienter vil være blinde for behandlingstilstanden. Følgende primærhypoteser vil bli testet.

• Hypoteser 1: Bilateral tDCS vil forbedre arbeidsminnet hos personer med schizofreni
• Hypotese 2: Bilateral tDCS vil redusere negative symptomer hos personer med schizofreni.
• Hypotese 3: Bilateral tDCS vil redusere positive symptomer hos personer med schizofreni.

Forsøkspersoner: 50 pasienter med SCZ vil bli rekruttert til å delta i studien.

• Deltakere vil bli inkludert hvis de: (1) er frivillige og kompetente til å samtykke; (2) har en diagnose av schizofreni eller schizoaffektiv lidelse som bekreftet av Structure Clinical Intervju for DSM-IV (SCID-IV) (3) har vedvarende positive og negative symptomer til tross for å ha utprøvd, eller for tiden medisinert, med antipsykotisk medisin; og (4) er mellom 18 og 65 år. Samtidig medisinering inkludert: (1) benzodiazepiner, (2) humørstabilisatorer (litium, valproinsyre) (3) antidepressiva (inkludert serotoninreopptakshemmere og trisykliske antidepressiva) og antikolinergika vil være tillatt. Siden karbamazepin har vist seg å forstyrre effekten av anodal tDCS, vil potensielle deltakere som tar det ikke være egnet for inkludering i studien.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis de: (1) har en DSM-IV-historie med rusmisbruk eller avhengighet de siste 6 månedene; (2) har en samtidig alvorlig og ustabil medisinsk eller nevrologisk sykdom eller har hatt en historie med anfall; (4) tar for tiden karbamazepin; eller, (3) er gravide.
• Til slutt vil pasienter trekkes fra studien hvis de: (1) trekker tilbake samtykket; (2) oppleve betydelig klinisk forverring; (3) unnlater å tolerere prosedyren; eller, (4) utvikle en alvorlig bivirkning (f.eks. anfallsaktivitet, aktive selvmordstanker). I tilfelle at en pasient trekkes tilbake eller faller ut av studien, vil det bli gjort en innsats for å oppnå et endelig sett med kliniske, kognitive og nevrofysiologiske mål ved tilbaketrekning for en siste observasjonsanalyse.

Ingen begrensninger på inkludering vil bli gjort basert på baseline WM-ytelse. Dette vil tillate oss å studere et bredt spekter av spekteret av WM-ytelse så vel som effekten av tDCS på ytelse som er potensielt normal så vel som svekket. Data tilgjengelig for hukommelsessvikt generelt antyder at ~80 % av pasientene med SCZ vil prestere under medianen i et utvalg av pasienter og kontroller [25], noe som tyder på at det er sannsynlig at i et ikke-selektert utvalg av pasienter med SCZ, er det høyst sannsynlig at vi vil ser et betydelig flertall med WM-ytelse under gjennomsnittet for kontrollpersoner.

Transkraniell likestrømstimulering:

Sted, intensitet og frekvens: Likestrøm overføres med et par saltvannsoppvåte svampelektroder (kontaktflate 5 x 7 cm), og leveres av en spesialutviklet, batteridrevet konstantstrømstimulator. Anodeelektroden vil plasseres over F3 i henhold til det internasjonale 10-20-systemet for EEG-plassering. Dette har vist seg å være en relativt nøyaktig metode for lokalisering av dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) ved hjelp av neuronavigasjonsmetoder [26], og har blitt brukt tidligere i tDCS-studier rettet mot den dorsolaterale prefrontale cortex [4, 16]. Katodeelektroden vil bli plassert over det venstre temporale området (TP3 EEG-sted). Tjue minutter med 2mA stimulering vil bli brukt i et regime som tidligere har vist seg å forbedre arbeidsminnet i en populasjon med Parkinsons sykdom på et nivå på 2mA [4]. Samme prosedyre vil også bli brukt på høyre side.

Sikkerhet: tDCS har tidligere blitt brukt i flere studier innen områder som rehabilitering etter hjerneslag, Parkinsons sykdom og depresjon, uten at noen bivirkninger er notert. [4, 5, 16, 27]. Prosedyren gir til å begynne med en mild prikkende følelse som vanligvis har forsvunnet fullstendig innen 30 sekunder.

Sham-tilstand: Sham-stimulering vil bli gjort ved å bruke de samme stimuleringsparametrene og på stedet for aktiv behandling, men strømmen vil bli slått av etter 30 sekunder. Vanligvis induserer tDCS en kløende eller prikkende følelse de første 30 sekundene av påføringen, som deretter blekner, noe som gjør dette til en passende metode for blinding [5].

Kurs: Grunnstudiet vil vare 3 uker. Derfor vil deltakerne motta 15 behandlinger på tjue minutter, utført daglig på ukedager. Pasientene vil bli vurdert ved baseline og 3 uker og med en forkortet vurdering etter de første 7 dagene av behandlingen (kun PANSS). Pasienter i sham-gruppen vil bli tilbudt åpen aktiv behandling på slutten. Pasienter som har respondert på tDCS vil også bli fulgt opp etter behandling med vurderinger med opptil månedlige intervaller der det er mulig for å vurdere varighet av respons. Pasienter som har oppnådd en betydelig respons på tDCS kan tilbys en "gjentatt" behandling hvis det blir bedt om det etter symptomatisk tilbakefall.

Kognisjon: De primære utfallsmålene vil være ytelse på forover og bakover sifferspan (vurdering av verbalt arbeidsminne) og blokk spatial span (spatialt arbeidsminne) tester. I tillegg vil andre aspekter ved prefrontal kognitiv funksjon bli vurdert ved å bruke N-ryggoppgaven, Tower of London planleggingsoppgave, FAS verbal flytende oppgave og trail making-oppgaven (A &B). Disse tilleggsoppgavene er inkludert for å vurdere om behandling med rTMS resulterer i spesifikke endringer i arbeidsminnet eller bredere domener av prefrontal kognitiv funksjon. I tillegg vil baseline-vurdering av premorbid intellektuell funksjon bli utført ved å bruke Wechsler Adult Intelligence Scale - 3. utgave (WAIS-III)([28]).

Symptomer: Symptomer på schizofreni vil bli vurdert med Positive og Negative Symptom Scale (PANSS) [29]. I tillegg, da prefrontal tDCS godt kan modifisere negative symptomer, vil disse bli vurdert mer detaljert med Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) [30]. Vi vil tillate kapasitet til å kontrollere for effekter på humør av prefrontal rTMS ved å vurdere depresjon med Calgary Depression Scale [31].

Elektroencefalografi: Der det er mulig (basert på laboratorietilgjengelighet) vil EEG bli registrert før og etter tDCS for å vurdere effekten av tDCS på alfa-, beta-, delta-, theta- og gamma-kraftbånd ved bruk av et standard 64-kanals nevroskansk EEG-system brukt i mange studier av våre gruppe.

Analyse Vi vil bruke en rekke gjentatte mål ANOVA-modeller for å vurdere endring i positive, negative og kogntive symptomer over tid mellom gruppene. Det er ingen data å basere en liten størrelsesberegning på: vi har planlagt et større utvalg enn det som brukes i de fleste rTMS- og tDCS-studier og vil gjennomføre en interimsanalyse etter rekruttering av 20 pasienter for å re-estimere prøvestørrelsen.