Un ensayo controlado simulado doble ciego de tDCS en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN MAYOR MEDIANTE ESTIMULACIÓN TRANSCRANEAL DE CORRIENTE CONTINUA

Razón fundamental:

Depresión y tDCS La depresión mayor es un trastorno con gran importancia clínica y económica a nivel local e internacional. Es un trastorno de alta prevalencia y da como resultado una carga de enfermedad y costos de atención de la salud sustanciales. De manera crítica, un porcentaje significativo de pacientes, generalmente estimado en alrededor del 30%, no responde a los tratamientos estándar (Fitzgerald 2003). Técnicas como la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) se están investigando ampliamente para el tratamiento de este trastorno con un éxito considerable en los últimos años (Fitzgerald, Benitez et al. 2006)(Hasey 2001). Sin embargo, el equipo TMS es costoso y requiere una aplicación especializada. Además, TMS está asociado con algunos efectos secundarios. Dado que la depresión ocurre en todas las culturas y países, sería de gran valor desarrollar una técnica no invasiva y de bajo costo que se pueda aplicar en una amplia variedad de entornos, incluso en el Tercer Mundo.

Los tratamientos basados ​​en RTMS para la depresión se basan en la comprensión de que existen anomalías en la actividad de las regiones frontales del cerebro en este trastorno (George, Ketter et al. 1994; Fitzgerald, Brown et al. 2003; Speer, Kimbrell et al. 2000). La estimulación de alta frecuencia que aumenta la actividad cerebral generalmente se aplica a la corteza prefrontal izquierda de una manera que aumenta la actividad, aunque la literatura previa es algo inconsistente. Por el contrario, la estimulación de baja frecuencia que disminuye la actividad cerebral se aplica a la corteza prefrontal derecha para reducir la actividad en esta región. Ambas técnicas tienen eficacia terapéutica (Fitzgerald, Brown et al. 2003). Estudios recientes, incluidos los realizados por este grupo de investigación, sugieren que una combinación de estos dos enfoques también es eficaz; potencialmente más eficaz que cualquiera de los dos utilizados de forma independiente (Garcia-Toro, Salva et al. 2006; Fitzgerald, 2006).

La estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS) es una técnica novedosa, no invasiva y no convulsiva para alterar la función cerebral (Ardolino, Bossi et al. 2005). Implica la aplicación de una pequeña corriente (generalmente de 1 a 2 mA) entre un electrodo anódico y catódico colocado en el cuero cabelludo (Miranda, Lomarev et al. 2006). Por lo general, se produce un aumento de la excitabilidad neuronal debajo del ánodo y una disminución debajo del cátodo, probablemente a través de la respectiva despolarización e hiperpolarización de las neuronas (Miranda, Lomarev et al. 2006). Se ha demostrado que es seguro en varios ensayos clínicos y experimentales (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006; Nitsche, Liebetanz et al. 2003; Lang, Nitsche et al. 2004; Boggio, Castro et al. 2006).

La mayor parte de la investigación con tDCS ha investigado su uso para modificar funciones cognitivas en neuropsicología experimental. Sin embargo, existe un uso cada vez mayor de esta técnica en ensayos terapéuticos para trastornos como el dolor crónico, el tinnitus y el deterioro motor posterior a un accidente cerebrovascular (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006). También se han iniciado investigaciones sobre la tDCS en el tratamiento de la depresión (Nitsche 2002; Fregni, Boggio et al. 2006). En el primero de estos estudios, los pacientes fueron asignados al azar a estimulación activa o simulada (Fregni, Boggio et al. 2006). Se aplicó estimulación anódica a la corteza prefrontal izquierda. Esto dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en la sintomología depresiva, en relación con la condición simulada. Como la sensación que produce el tDCS suele desaparecer por completo después de 30 segundos, la simulación utilizada en este estudio consiste en encender el dispositivo durante 30 segundos y luego apagarlo. Se ha presentado para su publicación un segundo estudio del mismo grupo que incluye a 30 pacientes. También muestra efectos antidepresivos estadísticamente significativos en el grupo de tratamiento activo, en relación con la estimulación simulada. Es importante destacar que no se han informado efectos secundarios sustanciales en ninguno de estos dos ensayos clínicos (Fregni, Boggio et al. 2006).

Ambos de estos dos estudios en depresión han utilizado estimulación anódica aplicada a la corteza prefrontal izquierda. El cátodo se colocó en una posición sobre el ojo izquierdo y se propuso que no contribuyó a la eficacia antidepresiva de la estimulación. Proponemos un protocolo ligeramente diferente que implica la estimulación anódica de la corteza prefrontal izquierda y la colocación del cátodo sobre la corteza prefrontal derecha. Esto debería garantizar la activación de la estimulación a la izquierda y la desactivación de la estimulación a la derecha de manera bastante similar a las técnicas de EMTr bilateral secuencial que hemos estado probando. No hay razón para suponer que esto debería estar asociado con una mayor tasa de efectos secundarios, pero puede mejorar la eficacia terapéutica.

Diseño general del estudio: el estudio propuesto será un ensayo de resultados de tratamiento longitudinal, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (es decir, tDCS simulado). Las personas con depresión serán asignadas al azar a 1 de 2 condiciones de tratamiento. Estos serán:

1. Estimulación activa transcraneal de corriente continua (tDCS) de 2 mA: en esta condición, se utilizará 1 estimulador con estimulación anódica en la corteza prefrontal izquierda y estimulación catódica en la corteza prefrontal derecha. Se propone la colocación de estimulación anódica para mejorar la actividad en la corteza frontal izquierda; y el cátodo tiene como objetivo reducir la actividad en la corteza prefrontal derecha.
2. Tratamiento simulado: el sistema se configurará como para la condición uno, pero el estimulado se apagará después de 30 segundos.

Se administrarán un total de 15 tratamientos a todos los participantes durante 3 semanas (uno por día laborable). Los individuos serán asignados al azar en una lista generada por computadora con la información almacenada en una computadora central de modo que solo el médico tratante esté al tanto de la asignación de tratamiento de los pacientes. Se prevé que la aleatorización estratificada de la muestra de acuerdo con variables potencialmente significativas desde el punto de vista clínico, como la edad, el sexo, la enfermedad y la duración del tratamiento, aumentaría drásticamente el tamaño de la muestra requerido y está más allá del alcance de este estudio. Por lo tanto, hemos optado por no hacerlo. No obstante, con base en estadísticas descriptivas, se realizará una regresión lineal múltiple para ajustar los predictores clínicos significativos. Los evaluadores clínicos y los pacientes no conocerán la condición del tratamiento. Se probarán las siguientes hipótesis primarias.

• Hipótesis 1: la tDCS activa mejorará la sintomatología depresiva en un grado significativamente mayor que el tratamiento simulado.
• Hipótesis 2: la tDCS activa será bien tolerada y no tendrá efectos secundarios importantes.

Sujetos: 50 pacientes con depresión serán reclutados para participar en el estudio.

• Los participantes serán incluidos si: (1) son competentes para dar su consentimiento; (2) tienen un diagnóstico de depresión mayor y actualmente están experimentando un episodio depresivo mayor según lo confirmado por la entrevista clínica estructurada para el DSM-IV (SCID-IV); (3) son resistentes al tratamiento, definidas como la incapacidad para lograr una respuesta clínica, o la incapacidad para tolerar, una prueba antidepresiva de dosis suficiente durante al menos 6 semanas; y (4) tienen entre 18 y 75 años. Se permitirán medicamentos concomitantes que incluyen: (1) benzodiazepinas, (2) estabilizadores del estado de ánimo (litio, ácido valproico) (3) antidepresivos (incluidos inhibidores de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos) y anticolinérgicos. Dado que se ha demostrado que la carbamazepina interfiere con los efectos de la tDCS anódica, los posibles participantes que la tomen no serán aptos para su inclusión en el ensayo.
• Los pacientes serán excluidos si: (1) tienen un historial DSM-IV de abuso o dependencia de sustancias en los últimos 6 meses; (2) Tener una enfermedad médica o neurológica mayor e inestable concomitante; (4) actualmente están tomando carbamazepina; o, (3) están embarazadas.
• Finalmente, los pacientes serán retirados del estudio si: (1) retiran su consentimiento; (2) experimentar un deterioro clínico significativo; (3) no tolerar el procedimiento; o, (4) desarrollar un evento adverso grave. En el caso de que un paciente se retire o abandone el estudio, se harán esfuerzos para obtener un conjunto final de medidas clínicas, cognitivas y neurofisiológicas en el momento del retiro para un último análisis de observación.

Estimulación transcraneal de corriente continua:

Sitio, intensidad y frecuencia: la corriente continua se transferirá con un par de electrodos de esponja empapados en solución salina (área de contacto de 5 x 7 cm) y se administrará mediante un estimulador de corriente constante alimentado por batería especialmente desarrollado. Los electrodos se colocarán sobre F3 y F4 según el sistema internacional 10-20 para colocación de EEG. Se ha demostrado que este es un método relativamente preciso de localización de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) mediante métodos de neuronavegación (Herwig, Padberg et al. 2001), y se ha utilizado anteriormente en estudios de tDCS dirigidos a la corteza prefrontal dorsolateral (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006).

Seguridad: tDCS se ha utilizado anteriormente en múltiples estudios en áreas como la rehabilitación posterior a un accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson y la depresión, sin que se hayan observado secuelas adversas (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006)(Nitsche, Liebetanz et al. 2003; Lang, Nitsche et al. 2004; Boggio, Castro et al. 2006). El procedimiento produce inicialmente una leve sensación de hormigueo que generalmente se resuelve por completo en 30 segundos.

Condición simulada: la estimulación simulada se realizará utilizando los mismos parámetros de estimulación y en el sitio del tratamiento activo, pero la corriente se apagará después de 30 segundos. Por lo general, tDCS induce una sensación de picazón u hormigueo durante los primeros 30 segundos de su aplicación, que luego se desvanece, lo que lo convierte en un método apropiado para el cegamiento.

Curso: El estudio principal tendrá una duración de 3 semanas. Por lo tanto, los participantes recibirán 15 tratamientos con una duración de veinte minutos, realizados diariamente entre semana. Los pacientes serán evaluados al inicio y 3 semanas y con una evaluación abreviada después de los primeros 7 días de tratamiento (solo MADRS). A los pacientes del grupo simulado se les ofrecerá un tratamiento activo de etiqueta abierta al final. Los pacientes que hayan respondido a la tDCS también serán objeto de seguimiento posterior al tratamiento con evaluaciones en intervalos mensuales cuando sea posible para evaluar la duración de la respuesta. A los pacientes que hayan logrado una respuesta significativa a la tDCS se les puede ofrecer un tratamiento 'repetido' si lo solicitan después de una recaída sintomática.

Síntomas: los síntomas de la depresión se evaluarán con la escala de calificación de depresión de Hamilton (HAMD) de 17 ítems. Otras medidas de resultado incluirán la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), el Cuestionario de depresión de Beck (BDI), la Escala de calificación psiquiátrica breve (BPRS) y una entrevista para registrar las experiencias subjetivas de tDCS y cualquier evento adverso.

Cognición: las medidas de resultado primarias serán el rendimiento en las pruebas de intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás (evaluación de la memoria de trabajo verbal) y de intervalo espacial de bloques (memoria de trabajo espacial). Además, se evaluarán otros aspectos del funcionamiento cognitivo prefrontal mediante la tarea N-back, la tarea de planificación de la Torre de Londres, la tarea de fluidez verbal FAS y la tarea de creación de senderos (A y B). Estas tareas adicionales se incluyen para evaluar si el tratamiento con rTMS produce cambios específicos en la memoria de trabajo o dominios más amplios del funcionamiento cognitivo prefrontal. Además, se realizará una evaluación inicial del funcionamiento intelectual premórbido mediante la escala de inteligencia para adultos de Wechsler, 3.ª edición (WAIS-III).

Electroencefalografía: siempre que sea posible (según la disponibilidad del laboratorio), el EEG se registrará antes y después de la tDCS para evaluar el efecto de la tDCS en las bandas de potencia alfa, beta, delta, theta y gamma utilizando un sistema Neuroscan EEG estándar de 64 canales utilizado en muchos estudios por nuestro grupo.

Análisis Usaremos una serie de modelos ANOVA de medidas repetidas para evaluar el cambio en los síntomas depresivos y cognitivos a lo largo del tiempo entre los grupos. No hay datos en los que basar un cálculo del tamaño de la muestra: hemos planificado una muestra más grande que la utilizada en la mayoría de los ensayos de rTMS y tDCS y realizaremos un análisis intermedio después del reclutamiento de 20 pacientes para volver a estimar el tamaño de la muestra.

EL TRATAMIENTO DE LA MEMORIA DE TRABAJO Y LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS EN PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA CON ESTIMULACIÓN TRANSCRANEAL DE CORRIENTE CONTINUA

Razón fundamental:

Esquizofrenia y tDCS

La esquizofrenia (SCZ) es una enfermedad debilitante que afecta aproximadamente al 1% de la población. Medido únicamente en un sentido económico, el costo para el gobierno australiano se estima en 2250 millones de dólares australianos por año [1]. Una proporción significativa de la carga que soportan las personas con esquizofrenia proviene de síntomas negativos como el retraimiento social y el deterioro del funcionamiento ejecutivo. Los tratamientos actuales para la esquizofrenia, incluidos los nuevos agentes antipsicóticos atípicos, aunque son eficaces para tratar algunos síntomas positivos de la esquizofrenia, han demostrado una eficacia limitada en el tratamiento de los síntomas negativos. Existe la necesidad de una nueva opción terapéutica para las personas con esquizofrenia que pueda tratar estos aspectos de su enfermedad.

La estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS) es una técnica novedosa, no invasiva y no convulsiva para alterar la función cerebral. Implica la aplicación de una pequeña corriente (generalmente de 1 a 2 mA) entre un electrodo anódico y catódico que se colocan en el cuero cabelludo. Por lo general, se produce un aumento de la excitabilidad neuronal debajo del ánodo y una disminución debajo del cátodo, probablemente a través de la despolarización e hiperpolarización de las neuronas, respectivamente [2]. Se ha demostrado que es seguro en una serie de ensayos experimentales y clínicos [3] y se han encontrado beneficios terapéuticos al usarlo en el tratamiento de la depresión, los trastornos del dolor, el tinnitus y el deterioro motor posterior al accidente cerebrovascular [4, 5]. En la depresión, un estudio ha mostrado efectos terapéuticos en comparación con la estimulación simulada y el mismo grupo tiene un segundo estudio positivo de 40 pacientes actualmente en revisión. Esto muestra claramente que los efectos antidepresivos de la tDCS son mayores que los del simulacro y no tiene efectos secundarios. De hecho, los efectos secundarios en ensayos anteriores se han limitado a una leve sensación transitoria de picazón u hormigueo debajo del sitio de los electrodos [4]. Estudios previos han demostrado que la estimulación magnética transcraneal (TMS) [6, 7], otra técnica de neuromodulación, puede ser eficaz en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Sin embargo, la TMS a las altas frecuencias requeridas para aumentar la actividad cerebral puede ser físicamente incómoda debido a la inducción de contracciones musculares del cuero cabelludo y está asociada con la inducción potencial de convulsiones. La tDCS es considerablemente más barata que la TMS, a aproximadamente una décima parte del costo, y se asocia con menos efectos secundarios, por lo que puede desempeñar un papel en el alivio de parte de la carga de la enfermedad para las personas con esquizofrenia.

Síntomas negativos, corteza prefrontal y memoria a corto plazo

Varios estudios han encontrado una asociación entre los síntomas negativos, incluido el afecto embotado y los déficits cognitivos del funcionamiento ejecutivo y la activación reducida en las áreas prefrontales, particularmente la corteza prefrontal izquierda. [8-14]. La disfunción de la corteza prefrontal izquierda dorsolateral bilateral se ha asociado con déficits de memoria a corto plazo en la esquizofrenia [15]. Se ha demostrado que la aplicación de tDCS a la corteza prefrontal izquierda mejora la memoria a corto plazo [16]. Como tal, el tratamiento con tDCS parece tener el potencial de mejorar los déficits de memoria a corto plazo en personas con esquizofrenia y también puede tener un impacto positivo en su síntoma negativo.

Diseño general del estudio: el estudio propuesto será un ensayo de resultados de tratamiento longitudinal, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (es decir, tDCS simulado). Las personas con SCZ se asignarán al azar a 1 de 2 condiciones de tratamiento. Estos serán:

1. Estimulación de corriente continua transcraneal bilateral (tDCS) de 2 mA: en esta condición, se utilizarán 2 estimuladores con estimulación anódica a la corteza prefrontal y estimulación catódica a la corteza temporoparietal (sitio TP3 EEG). Se propone la colocación de estimulación anódica para mejorar la actividad en la corteza frontal bilateral y mejorar potencialmente los síntomas negativos y cognitivos. La rTMS bilateral diseñada para reducir la actividad cortical parece mejorar los síntomas negativos [17].

   Los cátodos, que deberían reducir la actividad cortical, se colocan sobre la corteza temporoparietal: se propone que este sitio sea hiperactivo en los síntomas positivos de la esquizofrenia, incluidas las alucinaciones y posiblemente los delirios y los trastornos del pensamiento [18-22]. Se ha demostrado que la EMTr que reduce la actividad (análoga a la estimulación catódica) reduce estos síntomas, especialmente las alucinaciones (por ejemplo [1, 23, 24]).

   Por lo tanto, con estos arreglos de electrodos, anticipamos el tratamiento potencial de síntomas tanto positivos como cognitivos/negativos simultáneamente. Esto no sería posible con otras técnicas de estimulación cerebral que solo se dirigen a un sitio (p. rTMS).

2. tratamiento simulado

Se administrarán un total de 15 tratamientos a todos los participantes durante 3 semanas (uno por día laborable). Los individuos serán asignados al azar en una lista generada por computadora con la información almacenada en una computadora central de modo que solo el médico tratante esté al tanto de la asignación de tratamiento de los pacientes. Se prevé que la aleatorización estratificada de la muestra de acuerdo con variables potencialmente significativas desde el punto de vista clínico, como la edad, el sexo, la enfermedad y la duración del tratamiento, aumentaría drásticamente el tamaño de la muestra requerido y está más allá del alcance de este estudio. Por lo tanto, hemos optado por no hacerlo. No obstante, con base en estadísticas descriptivas, se realizará una regresión lineal múltiple para ajustar los predictores clínicos significativos. Los evaluadores clínicos y los pacientes no conocerán la condición del tratamiento. Se probarán las siguientes hipótesis primarias.

• Hipótesis 1: tDCS bilateral mejorará la memoria de trabajo en sujetos con esquizofrenia
• Hipótesis 2: La tDCS bilateral reducirá los síntomas negativos en sujetos con esquizofrenia.
• Hipótesis 3: La tDCS bilateral reducirá los síntomas positivos en sujetos con esquizofrenia.

Sujetos: 50 pacientes con SCZ serán reclutados para participar en el estudio.

• Los participantes serán incluidos si: (1) Son voluntarios y competentes para dar su consentimiento; (2) tener un diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo confirmado por la entrevista clínica estructurada para el DSM-IV (SCID-IV) (3) tener síntomas positivos y negativos persistentes a pesar de haber probado, o estar actualmente medicado, con medicación antipsicótica; y (4) tienen entre 18 y 65 años. Se permitirán medicamentos concomitantes que incluyen: (1) benzodiazepinas, (2) estabilizadores del estado de ánimo (litio, ácido valproico) (3) antidepresivos (incluidos inhibidores de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos) y anticolinérgicos. Dado que se ha demostrado que la carbamazepina interfiere con los efectos de la tDCS anódica, los posibles participantes que la tomen no serán aptos para su inclusión en el ensayo.
• Los pacientes serán excluidos si: (1) tienen un historial DSM-IV de abuso o dependencia de sustancias en los últimos 6 meses; (2) Tener una enfermedad médica o neurológica importante e inestable concomitante o haber tenido antecedentes de convulsiones; (4) actualmente están tomando carbamazepina; o, (3) están embarazadas.
• Finalmente, los pacientes serán retirados del estudio si: (1) retiran su consentimiento; (2) experimentar un deterioro clínico significativo; (3) no tolerar el procedimiento; o (4) desarrollar un evento adverso grave (p. ej., actividad convulsiva, ideación suicida activa). En el caso de que un paciente se retire o abandone el estudio, se harán esfuerzos para obtener un conjunto final de medidas clínicas, cognitivas y neurofisiológicas en el momento del retiro para un último análisis de observación.

No se aplicará ninguna restricción a la inclusión en función del rendimiento de WM de referencia. Esto nos permitirá estudiar una amplia gama del espectro de rendimiento de WM, así como los efectos de tDCS en el rendimiento que es potencialmente normal y deteriorado. Los datos disponibles para el deterioro de la memoria en general sugieren que ~80 % de los pacientes con SCZ se desempeñarán por debajo de la mediana dentro de una muestra de pacientes y controles [25], lo que sugiere que es probable que en una muestra no seleccionada de pacientes con SCZ, es muy probable que ver una mayoría significativa con un rendimiento de WM por debajo de la media de los sujetos de control.

Estimulación transcraneal de corriente continua:

Sitio, intensidad y frecuencia: la corriente continua se transferirá con un par de electrodos de esponja empapados en solución salina (área de contacto de 5 x 7 cm) y se administrará mediante un estimulador de corriente constante alimentado por batería especialmente desarrollado. El electrodo de ánodo se colocará sobre F3 de acuerdo con el sistema internacional 10-20 para colocación de EEG. Se ha demostrado que este es un método relativamente preciso de localización de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) mediante métodos de neuronavegación [26], y se ha utilizado antes en estudios de tDCS dirigidos a la corteza prefrontal dorsolateral [4, 16]. El electrodo catódico se colocará sobre el área temporal izquierda (sitio TP3 EEG). Se aplicarán veinte minutos de estimulación de 2mA en un régimen que previamente se demostró que mejora la memoria de trabajo en una población con enfermedad de Parkinson a un nivel de 2mA [4]. El mismo procedimiento también se aplicará en el lado derecho.

Seguridad: tDCS se ha utilizado previamente en múltiples estudios en áreas como la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson y la depresión, sin que se hayan observado secuelas adversas. [4, 5, 16, 27]. El procedimiento produce inicialmente una leve sensación de hormigueo que generalmente se resuelve por completo en 30 segundos.

Condición simulada: la estimulación simulada se realizará utilizando los mismos parámetros de estimulación y en el sitio del tratamiento activo, pero la corriente se apagará después de 30 segundos. Por lo general, tDCS induce una sensación de picazón u hormigueo durante los primeros 30 segundos de su aplicación, que luego se desvanece, lo que lo convierte en un método apropiado para el cegamiento [5].

Curso: El estudio principal tendrá una duración de 3 semanas. Por lo tanto, los participantes recibirán 15 tratamientos con una duración de veinte minutos, realizados diariamente entre semana. Los pacientes serán evaluados al inicio ya las 3 semanas y con una evaluación abreviada después de los primeros 7 días de tratamiento (solo PANSS). A los pacientes del grupo simulado se les ofrecerá un tratamiento activo de etiqueta abierta al final. Los pacientes que hayan respondido a la tDCS también serán objeto de seguimiento posterior al tratamiento con evaluaciones en intervalos mensuales cuando sea posible para evaluar la duración de la respuesta. A los pacientes que hayan logrado una respuesta significativa a la tDCS se les puede ofrecer un tratamiento 'repetido' si lo solicitan después de una recaída sintomática.

Cognición: las medidas de resultado primarias serán el rendimiento en las pruebas de intervalo de dígitos hacia adelante y hacia atrás (evaluación de la memoria de trabajo verbal) y de intervalo espacial de bloques (memoria de trabajo espacial). Además, se evaluarán otros aspectos del funcionamiento cognitivo prefrontal mediante la tarea N-back, la tarea de planificación de la Torre de Londres, la tarea de fluidez verbal FAS y la tarea de creación de senderos (A y B). Estas tareas adicionales se incluyen para evaluar si el tratamiento con rTMS produce cambios específicos en la memoria de trabajo o dominios más amplios del funcionamiento cognitivo prefrontal. Además, se realizará una evaluación inicial del funcionamiento intelectual premórbido utilizando la Escala de inteligencia para adultos de Wechsler, 3.ª edición (WAIS-III)([28]).

Síntomas: Los síntomas de la esquizofrenia se evaluarán con la Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) [29]. Además, dado que la tDCS prefrontal bien puede modificar los síntomas negativos, estos se evaluarán con más detalle con la Escala para la Evaluación de Síntomas Negativos (SANS) [30]. Permitiremos la capacidad de controlar los efectos sobre el estado de ánimo de la EMTr prefrontal evaluando la depresión con la Escala de depresión de Calgary [31].

Electroencefalografía: siempre que sea posible (según la disponibilidad del laboratorio), el EEG se registrará antes y después de la tDCS para evaluar el efecto de la tDCS en las bandas de potencia alfa, beta, delta, theta y gamma utilizando un sistema Neuroscan EEG estándar de 64 canales utilizado en muchos estudios por nuestro grupo.

Análisis Usaremos una serie de modelos ANOVA de medidas repetidas para evaluar el cambio en los síntomas positivos, negativos y cognitivos a lo largo del tiempo entre los grupos. No hay datos en los que basar un cálculo del tamaño de la muestra: hemos planificado una muestra más grande que la utilizada en la mayoría de los ensayos de rTMS y tDCS y realizaremos un análisis intermedio después del reclutamiento de 20 pacientes para volver a estimar el tamaño de la muestra.