Una prova controllata in doppio cieco di tDCS nel trattamento della schizofrenia e della depressione

TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE MAGGIORE MEDIANTE STIMOLAZIONE TRANSCRANICA A CORRENTE CONTINUA

Fondamento logico:

Depressione e tDCS La depressione maggiore è un disturbo con un importante significato clinico ed economico a livello locale e internazionale. Si tratta di un disturbo ad alta prevalenza e comporta un notevole carico di malattia e costi sanitari. Criticamente, una percentuale significativa di pazienti, solitamente stimata intorno al 30%, non risponde ai trattamenti standard (Fitzgerald 2003). Tecniche come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) sono state ampiamente studiate per il trattamento di questo disturbo con notevole successo negli ultimi anni (Fitzgerald, Benitez et al. 2006) (Hasey 2001). Tuttavia, le apparecchiature TMS sono costose e richiedono un'applicazione specialistica. Inoltre, la TMS è associata ad alcuni effetti collaterali. Dato che la depressione si verifica in tutte le culture e in tutti i paesi, sarebbe molto utile sviluppare una tecnica a basso costo e non invasiva che possa essere applicata in un'ampia varietà di contesti, incluso il Terzo Mondo.

I trattamenti basati su RTMS per la depressione si basano sulla comprensione che ci sono anomalie nell'attività nelle regioni cerebrali frontali in questo disturbo (George, Ketter et al. 1994; Fitzgerald, Brown et al. 2003; Speer, Kimbrell et al. 2000). La stimolazione ad alta frequenza che aumenta l'attività cerebrale viene solitamente applicata alla corteccia prefrontale sinistra in un modo che aumenta l'attività, sebbene la letteratura precedente sia alquanto incoerente. Al contrario, la stimolazione a bassa frequenza che diminuisce l'attività cerebrale viene applicata alla corteccia prefrontale destra per ridurre l'attività in questa regione. Entrambe queste tecniche hanno efficacia terapeutica (Fitzgerald, Brown et al. 2003). Studi recenti, compresi quelli condotti da questo gruppo di ricerca, suggeriscono che sia efficace anche una combinazione di questi due approcci; potenzialmente più efficace di uno dei due usati indipendentemente (Garcia-Toro, Salva et al. 2006; Fitzgerald, 2006).

La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) è una tecnica nuova, non invasiva e non convulsiva per alterare la funzione cerebrale (Ardolino, Bossi et al. 2005). Implica l'applicazione di una piccola corrente (solitamente da 1 a 2 mA) tra un elettrodo anodico e uno catodico posto sul cuoio capelluto (Miranda, Lomarev et al. 2006). Tipicamente, si verifica un aumento dell'eccitabilità neuronale sotto l'anodo e una diminuzione sotto il catodo, probabilmente attraverso la rispettiva depolarizzazione e iperpolarizzazione dei neuroni (Miranda, Lomarev et al. 2006). È stato dimostrato che è sicuro in numerosi studi sperimentali e clinici (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006; Nitsche, Liebetanz et al., 2003; Lang, Nitsche et al., 2004; Boggio, Castro et al., 2006).

La maggior parte della ricerca con tDCS ha studiato il suo utilizzo nel modificare le funzioni cognitive nella neuropsicologia sperimentale. Tuttavia vi è un crescente utilizzo di questa tecnica negli studi terapeutici per disturbi come dolore cronico, tinnito e compromissione motoria post-ictus (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006). Sono inoltre iniziate ricerche sulla tDCS nel trattamento della depressione (Nitsche 2002; Fregni, Boggio et al. 2006). Nel primo di questi studi i pazienti sono stati randomizzati alla stimolazione attiva o fittizia (Fregni, Boggio et al. 2006). La stimolazione anodica è stata applicata alla corteccia prefrontale sinistra. Ciò ha comportato un miglioramento statisticamente significativo della sintomatologia depressiva, rispetto alla condizione fittizia. Poiché la sensazione prodotta da tDCS di solito scompare completamente dopo 30 secondi, la simulazione utilizzata in questo studio prevede l'accensione del dispositivo per 30 secondi e quindi lo spegnimento. Un secondo studio dello stesso gruppo comprendente 30 pazienti è stato presentato per la pubblicazione. Mostra anche effetti antidepressivi statisticamente significativi sul gruppo di trattamento attivo, rispetto alla stimolazione fittizia. È importante sottolineare che in nessuno di questi due studi clinici sono stati riportati effetti collaterali sostanziali (Fregni, Boggio et al. 2006).

Entrambi questi due studi sulla depressione hanno utilizzato la stimolazione anodica applicata alla corteccia prefrontale sinistra. Il catodo è stato posto in una posizione sopra l'occhio sinistro ed è stato proposto di non aver contribuito all'efficacia antidepressiva della stimolazione. Proponiamo un protocollo leggermente diverso che coinvolge la stimolazione anodica alla corteccia prefrontale sinistra e il posizionamento del catodo sopra la corteccia prefrontale destra. Ciò dovrebbe garantire l'attivazione della stimolazione a sinistra e la disattivazione della stimolazione a destra in modo abbastanza simile alle tecniche rTMS bilaterali sequenziali che abbiamo testato. Non vi è motivo di presumere che ciò debba essere associato a un tasso maggiore di effetti collaterali, ma può aumentare l'efficacia terapeutica.

Disegno generale dello studio: lo studio proposto sarà uno studio sull'esito del trattamento randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ovvero, tDCS sham), longitudinale. Gli individui con depressione saranno randomizzati a 1 delle 2 condizioni di trattamento. Questi saranno:

1. Stimolazione transcranica in corrente continua (tDCS) attiva 2mA: in questa condizione, 1 stimolatore verrà utilizzato con stimolazione anodica alla corteccia prefrontale sinistra e stimolazione catodica alla corteccia prefrontale destra. Si propone il posizionamento della stimolazione anodica per migliorare l'attività nella corteccia frontale sinistra; e il catodo mira a ridurre l'attività nella corteccia prefrontale destra.
2. Trattamento fittizio: il sistema verrà impostato come per la prima condizione ma lo stimolato verrà spento dopo 30 secondi.

Verranno somministrati un totale di 15 trattamenti a tutti i partecipanti nell'arco di 3 settimane (uno per giorno lavorativo). Gli individui saranno randomizzati su un elenco generato dal computer con le informazioni memorizzate su un computer centrale in modo tale che solo il medico curante sarà a conoscenza dell'assegnazione del trattamento dei pazienti. Si prevede che la randomizzazione stratificata del campione in base a variabili potenzialmente clinicamente significative come età, sesso, malattia e durata del trattamento aumenterebbe notevolmente la dimensione del campione richiesta e va oltre lo scopo di questo studio. Pertanto, abbiamo scelto di non farlo. Tuttavia, sulla base di statistiche descrittive, verrà eseguita la regressione lineare multipla per adeguarsi a predittori clinici significativi. Valutatori clinici e pazienti saranno ciechi rispetto alle condizioni del trattamento. Verranno verificate le seguenti ipotesi primarie.

• Ipotesi 1: la tDCS attiva migliorerà la sintomatologia depressiva in misura significativamente maggiore rispetto al trattamento fittizio.
• Ipotesi 2: la tDCS attiva sarà ben tollerata e priva di effetti collaterali importanti.

Soggetti: 50 pazienti con depressione saranno reclutati per partecipare allo studio.

• I partecipanti saranno inclusi se: (1) sono competenti per il consenso; (2) hanno una diagnosi di Depressione Maggiore e stanno attualmente vivendo un Episodio Depressivo Maggiore come confermato dalla Structure Clinical Interview per il DSM-IV (SCID-IV); (3) sono resistenti al trattamento, definiti come un mancato raggiungimento di una risposta clinica, o un'incapacità di tollerare, una prova antidepressiva di dose sufficiente per almeno 6 settimane; e (4) hanno un'età compresa tra 18 e 75 anni. Saranno consentiti farmaci concomitanti tra cui: (1) benzodiazepine, (2) stabilizzatori dell'umore (litio, acido valproico) (3) antidepressivi (inclusi inibitori della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici) e anticolinergici. Poiché è stato dimostrato che la carbamazepina interferisce con gli effetti della tDCS anodica, i potenziali partecipanti che la assumono non saranno idonei per l'inclusione nello studio.
• I pazienti saranno esclusi se: (1) hanno una storia DSM-IV di abuso di sostanze o dipendenza negli ultimi 6 mesi; (2) Avere una concomitante malattia medica o neurologica grave e instabile; (4) sta attualmente assumendo carbamazepina; o, (3) sono in stato di gravidanza.
• Infine, i pazienti saranno ritirati dallo studio se: (1) revocano il consenso; (2) sperimentare un deterioramento clinico significativo; (3) non tollerare la procedura; o, (4) sviluppare un evento avverso grave. Nel caso in cui un paziente venga ritirato o abbandoni lo studio, si cercherà di ottenere una serie finale di misure cliniche, cognitive e neurofisiologiche al momento del ritiro per un'ultima osservazione portata avanti analisi.

Stimolazione transcranica a corrente continua:

Sito, intensità e frequenza: la corrente continua verrà trasferita con un paio di elettrodi di spugna imbevuti di soluzione salina (area di contatto 5 x 7 cm) e erogata da uno stimolatore a corrente costante alimentato a batteria appositamente sviluppato. Gli elettrodi saranno posizionati su F3 e F4 secondo il sistema internazionale 10-20 per il posizionamento EEG. Questo ha dimostrato di essere un metodo relativamente accurato di localizzazione della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) mediante metodi di neuronavigazione (Herwig, Padberg et al. 2001), ed è stato utilizzato in precedenza negli studi tDCS mirati alla corteccia prefrontale dorsolaterale (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2006).

Sicurezza: la tDCS è stata precedentemente utilizzata in molteplici studi in aree come la riabilitazione post-ictus, il morbo di Parkinson e la depressione, senza che siano state notate sequele avverse (Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. 2005; Fregni, Boggio et al. al. 2006; Fregni, Boggio et al. 2006) (Nitsche, Liebetanz et al. 2003; Lang, Nitsche et al. 2004; Boggio, Castro et al. 2006). La procedura produce inizialmente una lieve sensazione di formicolio che di solito si risolve completamente entro 30 secondi.

Condizione fittizia: la stimolazione fittizia verrà effettuata utilizzando gli stessi parametri di stimolazione e nel sito del trattamento attivo, ma la corrente verrà disattivata dopo 30 secondi. Tipicamente, tDCS induce una sensazione di prurito o formicolio per i primi 30 secondi della sua applicazione, che poi svanisce, rendendo questo un metodo appropriato per l'accecamento.

Corso: Lo studio principale avrà una durata di 3 settimane. Pertanto, i partecipanti riceveranno 15 trattamenti della durata di venti minuti, condotti quotidianamente nei giorni feriali. I pazienti saranno valutati al basale e 3 settimane e con una valutazione abbreviata dopo i primi 7 giorni di trattamento (solo MADRS). Ai pazienti nel gruppo fittizio verrà offerto un trattamento attivo in aperto alla fine. I pazienti che hanno risposto alla tDCS saranno anche seguiti dopo il trattamento con valutazioni fino a intervalli mensili, ove possibile, per valutare la durata della risposta. Ai pazienti che hanno ottenuto una risposta significativa alla tDCS può essere offerto un trattamento "ripetuto" se richiesto a seguito di una ricaduta sintomatica.

Sintomi: i sintomi della depressione saranno valutati con la Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) a 17 voci. Altre misure di esito includeranno la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), il Beck Depression Questionnaire (BDI), la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e un'intervista per registrare le esperienze soggettive di tDCS e qualsiasi evento avverso.

Cognizione: le misure di esito primarie saranno le prestazioni nei test di span avanti e indietro (valutazione della memoria di lavoro verbale) e di span spaziale a blocchi (memoria di lavoro spaziale). Inoltre, altri aspetti del funzionamento cognitivo prefrontale saranno valutati utilizzando il compito N-back, il compito di pianificazione della Torre di Londra, il compito di fluenza verbale FAS e il compito di tracciamento (A & B). Questi compiti aggiuntivi sono inclusi per valutare se il trattamento con rTMS comporta cambiamenti specifici nella memoria di lavoro o domini più ampi del funzionamento cognitivo prefrontale. Inoltre, la valutazione di base del funzionamento intellettivo premorboso sarà condotta utilizzando la Wechsler Adult Intelligence Scale - 3a edizione (WAIS-III).

Elettroencefalografia: ove possibile (in base alla disponibilità del laboratorio), l'EEG verrà registrato prima e dopo la tDCS per valutare l'effetto della tDCS sulle bande di potenza alfa, beta, delta, theta e gamma utilizzando un sistema EEG Neuroscan standard a 64 canali utilizzato in molti studi dal nostro gruppo.

Analisi Useremo una serie di modelli ANOVA a misure ripetute per valutare il cambiamento dei sintomi depressivi e cognitivi nel tempo tra i gruppi. Non ci sono dati su cui basare un calcolo della dimensione ridotta: abbiamo pianificato un campione più ampio di quello utilizzato nella maggior parte degli studi rTMS e tDCS e condurremo un'analisi ad interim dopo il reclutamento di 20 pazienti per stimare nuovamente la dimensione del campione.

IL TRATTAMENTO DELLA MEMORIA DI LAVORO E DEI SINTOMI NEGATIVI IN PAZIENTI CON SCHIZOFRENIA CON STIMOLAZIONE TRANSCRANICA A CORRENTE DIRETTA

Fondamento logico:

Schizofrenia e tDCS

La schizofrenia (SCZ) è una malattia debilitante che colpisce circa l'1% della popolazione. Misurato solo in senso economico, il costo per il governo australiano è stimato in 2,25 miliardi di dollari australiani all'anno [1]. Una parte significativa del fardello sopportato dagli individui con schizofrenia deriva da sintomi negativi come il ritiro sociale e il funzionamento esecutivo compromesso. Gli attuali trattamenti per la schizofrenia, compresi i nuovi agenti antipsicotici atipici, sebbene efficaci nel trattamento di alcuni sintomi positivi della schizofrenia, hanno dimostrato solo un'efficacia limitata nel trattamento dei sintomi negativi. C'è bisogno di una nuova opzione terapeutica per le persone affette da schizofrenia che possa trattare questi aspetti della loro malattia.

La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) è una tecnica nuova, non invasiva e non convulsiva per alterare la funzione cerebrale. Implica l'applicazione di una piccola corrente (solitamente da 1 a 2 mA) tra un elettrodo anodico e uno catodico che sono posti sul cuoio capelluto. Tipicamente, si verifica un aumento dell'eccitabilità neuronale sotto l'anodo e una diminuzione sotto il catodo, probabilmente attraverso la depolarizzazione e l'iperpolarizzazione dei neuroni, rispettivamente [2]. È stato dimostrato che è sicuro in una serie di studi sperimentali e clinici [3] e sono stati riscontrati benefici terapeutici nel suo utilizzo nel trattamento della depressione, dei disturbi del dolore, dell'acufene e della compromissione motoria post-ictus [4, 5]. Nella depressione, uno studio ha mostrato effetti terapeutici rispetto alla finta stimolazione e lo stesso gruppo ha un secondo studio positivo su 40 pazienti attualmente sotto esame. Questo mostra chiaramente effetti antidepressivi di tDCS maggiori di sham e nessun effetto collaterale. Infatti, gli effetti collaterali negli studi precedenti sono stati limitati a una lieve sensazione transitoria di prurito o formicolio sotto il sito degli elettrodi [4]. Studi precedenti hanno dimostrato che la stimolazione magnetica transcranica (TMS) [6, 7], un'altra tecnica di neuromodulazione, può essere efficace nel trattamento dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. Tuttavia, la TMS alle alte frequenze necessarie per aumentare l'attività cerebrale può essere fisicamente scomoda a causa dell'induzione di contrazioni muscolari del cuoio capelluto ed è associata a potenziale induzione di convulsioni. tDCS è notevolmente più economico di TMS, a circa un decimo del costo, ed è associato a un minor numero di effetti collaterali, quindi potrebbe avere un ruolo da svolgere nell'alleviare parte del carico di malattia per le persone che hanno la schizofrenia.

Sintomi negativi, corteccia prefrontale e memoria a breve termine

Numerosi studi hanno trovato un'associazione tra sintomi negativi tra cui affetti smussati e deficit cognitivi del funzionamento esecutivo e ridotta attivazione nelle aree prefrontali, in particolare la corteccia prefrontale sinistra. [8-14]. La disfunzione della corteccia prefrontale sinistra dorsolaterale di Biltaeral è stata associata a deficit di memoria a breve termine nella schizofrenia [15]. È stato dimostrato che l'applicazione di tDCS alla corteccia prefrontale sinistra migliora la memoria a breve termine [16]. Pertanto, il trattamento con tDCS sembrerebbe avere il potenziale per migliorare i deficit di memoria a breve termine negli individui con schizofrenia e potrebbe anche avere un impatto positivo sul loro sintomo negativo.

Disegno generale dello studio: lo studio proposto sarà uno studio sull'esito del trattamento randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ovvero, tDCS sham), longitudinale. Gli individui con SCZ saranno randomizzati a 1 delle 2 condizioni di trattamento. Questi saranno:

1. Stimolazione transcranica in corrente continua (tDCS) bilaterale 2mA: in questa condizione, verranno utilizzati 2 stimolatori con stimolazione anodica alla corteccia prefrontale e stimolazione catodica alla corteccia temporoparietale (sito TP3 EEG). Si propone il posizionamento della stimolazione anodica per migliorare l'attività nella corteccia frontale bilaterale e migliorare potenzialmente i sintomi negativi e cognitivi. La rTMS bilaterale progettata per ridurre l'attività corticale sembra migliorare i sintomi negativi [17].

   I catodi, che dovrebbero ridurre l'attività corticale, vengono posizionati sopra la corteccia temporoparietale: si propone che questo sito sia iperattivo nei sintomi positivi della schizofrenia, tra cui allucinazioni e possibilmente deliri e disturbi del pensiero [18-22]. È stato dimostrato che rTMS riduce l'attività (analoga alla stimolazione catodica) per ridurre questi sintomi, in particolare le allucinazioni (ad esempio [1, 23, 24]).

   Pertanto, con queste disposizioni degli elettrodi, anticipiamo il potenziale trattamento simultaneo di entrambi i sintomi positivi e cognitivi/negativi. Questo non sarebbe possibile con altre tecniche di stimolazione cerebrale che prendono di mira solo un sito (ad es. rTMS).

2. Trattamento fittizio

Verranno somministrati un totale di 15 trattamenti a tutti i partecipanti nell'arco di 3 settimane (uno per giorno lavorativo). Gli individui saranno randomizzati su un elenco generato dal computer con le informazioni memorizzate su un computer centrale in modo tale che solo il medico curante sarà a conoscenza dell'assegnazione del trattamento dei pazienti. Si prevede che la randomizzazione stratificata del campione in base a variabili potenzialmente clinicamente significative come età, sesso, malattia e durata del trattamento aumenterebbe notevolmente la dimensione del campione richiesta e va oltre lo scopo di questo studio. Pertanto, abbiamo scelto di non farlo. Tuttavia, sulla base di statistiche descrittive, verrà eseguita la regressione lineare multipla per adeguarsi a predittori clinici significativi. Valutatori clinici e pazienti saranno ciechi rispetto alle condizioni del trattamento. Verranno verificate le seguenti ipotesi primarie.

• Ipotesi 1: la tDCS bilaterale migliorerà la memoria di lavoro nei soggetti con schizofrenia
• Ipotesi 2: la tDCS bilaterale ridurrà i sintomi negativi nei soggetti con schizofrenia.
• Ipotesi 3: la tDCS bilaterale ridurrà i sintomi positivi nei soggetti con schizofrenia.

Soggetti: 50 pazienti con SCZ saranno reclutati per partecipare allo studio.

• I partecipanti saranno inclusi se: (1) sono volontari e competenti ad acconsentire; (2) avere una diagnosi di Schizofrenia o Disturbo Schizoaffettivo come confermato dalla Structure Clinical Interview per il DSM-IV (SCID-IV) (3) avere sintomi positivi e negativi persistenti nonostante abbia sperimentato, o sia attualmente in cura, con farmaci antipsicotici; e (4) hanno un'età compresa tra 18 e 65 anni. Saranno consentiti farmaci concomitanti tra cui: (1) benzodiazepine, (2) stabilizzatori dell'umore (litio, acido valproico) (3) antidepressivi (inclusi inibitori della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici) e anticolinergici. Poiché è stato dimostrato che la carbamazepina interferisce con gli effetti della tDCS anodica, i potenziali partecipanti che la assumono non saranno idonei per l'inclusione nello studio.
• I pazienti saranno esclusi se: (1) hanno una storia DSM-IV di abuso di sostanze o dipendenza negli ultimi 6 mesi; (2) Avere una concomitante malattia medica o neurologica grave e instabile o avere avuto una storia di convulsioni; (4) sta attualmente assumendo carbamazepina; o, (3) sono in stato di gravidanza.
• Infine, i pazienti saranno ritirati dallo studio se: (1) revocano il consenso; (2) sperimentare un deterioramento clinico significativo; (3) non tollerare la procedura; o, (4) sviluppare un evento avverso grave (ad es. attività convulsiva, ideazione suicidaria attiva). Nel caso in cui un paziente venga ritirato o abbandoni lo studio, si cercherà di ottenere una serie finale di misure cliniche, cognitive e neurofisiologiche al momento del ritiro per un'ultima osservazione portata avanti analisi.

Non verrà applicata alcuna restrizione all'inclusione in base alle prestazioni WM di base. Questo ci consentirà di studiare un'ampia gamma dello spettro delle prestazioni della WM, nonché gli effetti della tDCS sulle prestazioni potenzialmente normali e compromesse. I dati disponibili per la compromissione della memoria in generale suggeriscono che circa l'80% dei pazienti con SCZ avrà prestazioni inferiori alla mediana all'interno di un campione di pazienti e controlli [25] suggerendo che è probabile che in un campione non selezionato di pazienti con SCZ, è molto probabile che vedere una maggioranza significativa con prestazioni WM al di sotto della media per i soggetti di controllo.

Stimolazione transcranica a corrente continua:

Sito, intensità e frequenza: la corrente continua verrà trasferita con un paio di elettrodi di spugna imbevuti di soluzione salina (area di contatto 5 x 7 cm) e erogata da uno stimolatore a corrente costante alimentato a batteria appositamente sviluppato. L'elettrodo anodo sarà posizionato su F3 secondo il sistema internazionale 10-20 per il posizionamento EEG. Questo ha dimostrato di essere un metodo relativamente accurato di localizzazione della corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) mediante metodi di neuronavigazione [26], ed è stato utilizzato in precedenza negli studi tDCS mirati alla corteccia prefrontale dorsolaterale [4, 16]. L'elettrodo catodico verrà posizionato sopra l'area temporale sinistra (sito EEG TP3). Venti minuti di stimolazione 2mA saranno applicati in un regime precedentemente dimostrato per migliorare la memoria di lavoro in una popolazione con malattia di Parkinson a un livello di 2mA [4]. La stessa procedura verrà applicata anche sul lato destro.

Sicurezza: tDCS è stato precedentemente utilizzato in numerosi studi in aree come la riabilitazione post-ictus, il morbo di Parkinson e la depressione, senza che siano state notate sequele avverse. [4, 5, 16, 27]. La procedura produce inizialmente una lieve sensazione di formicolio che di solito si risolve completamente entro 30 secondi.

Condizione fittizia: la stimolazione fittizia verrà effettuata utilizzando gli stessi parametri di stimolazione e nel sito del trattamento attivo, ma la corrente verrà disattivata dopo 30 secondi. Tipicamente, tDCS induce una sensazione di prurito o formicolio per i primi 30 secondi della sua applicazione, che poi svanisce, rendendo questo un metodo appropriato per accecare [5].

Corso: Lo studio principale avrà una durata di 3 settimane. Pertanto, i partecipanti riceveranno 15 trattamenti della durata di venti minuti, condotti quotidianamente nei giorni feriali. I pazienti saranno valutati al basale e 3 settimane e con una valutazione abbreviata dopo i primi 7 giorni di trattamento (solo PANSS). Ai pazienti nel gruppo fittizio verrà offerto un trattamento attivo in aperto alla fine. I pazienti che hanno risposto alla tDCS saranno anche seguiti dopo il trattamento con valutazioni fino a intervalli mensili, ove possibile, per valutare la durata della risposta. Ai pazienti che hanno ottenuto una risposta significativa alla tDCS può essere offerto un trattamento "ripetuto" se richiesto a seguito di una ricaduta sintomatica.

Cognizione: le misure di esito primarie saranno le prestazioni nei test di span avanti e indietro (valutazione della memoria di lavoro verbale) e di span spaziale a blocchi (memoria di lavoro spaziale). Inoltre, altri aspetti del funzionamento cognitivo prefrontale saranno valutati utilizzando il compito N-back, il compito di pianificazione della Torre di Londra, il compito di fluenza verbale FAS e il compito di tracciamento (A & B). Questi compiti aggiuntivi sono inclusi per valutare se il trattamento con rTMS comporta cambiamenti specifici nella memoria di lavoro o domini più ampi del funzionamento cognitivo prefrontale. Inoltre, la valutazione di base del funzionamento intellettivo premorboso sarà condotta utilizzando la Wechsler Adult Intelligence Scale - 3a edizione (WAIS-III)([28]).

Sintomi: i sintomi della schizofrenia saranno valutati con la scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS) [29]. Inoltre, poiché la tDCS prefrontale può modificare i sintomi negativi, questi saranno valutati in modo più dettagliato con la Scala per la valutazione dei sintomi negativi (SANS) [30]. Consentiremo la capacità di controllare gli effetti sull'umore della rTMS prefrontale valutando la depressione con la Calgary Depression Scale [31].

Elettroencefalografia: ove possibile (in base alla disponibilità del laboratorio), l'EEG verrà registrato prima e dopo la tDCS per valutare l'effetto della tDCS sulle bande di potenza alfa, beta, delta, theta e gamma utilizzando un sistema EEG Neuroscan standard a 64 canali utilizzato in molti studi dal nostro gruppo.

Analisi Useremo una serie di modelli ANOVA a misure ripetute per valutare il cambiamento dei sintomi positivi, negativi e cognitivi nel tempo tra i gruppi. Non ci sono dati su cui basare un calcolo della dimensione ridotta: abbiamo pianificato un campione più ampio di quello utilizzato nella maggior parte degli studi rTMS e tDCS e condurremo un'analisi ad interim dopo il reclutamento di 20 pazienti per stimare nuovamente la dimensione del campione.