Farmakokinetyka i bezpieczeństwo klawulanianu tikarcyliny u niemowląt

4.3 Procedury według wizyty

4.3.1 Procedury podawania leku przed badaniem (dzień badania 0)

Następujące procedury zostaną zakończone przed podaniem badanego leku:

1. Uzyskaj podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę/zgodę HIPAA
2. Zbieraj dane demograficzne i historię medyczną
3. Wykonaj pełne badanie fizykalne
4. Uzyskaj i zanotuj wagę niemowlęcia i wagę dawki leku w celu obliczenia odpowiedniej dawki badanego leku, jeśli różni się ona od rzeczywistej wagi
5. Zapisz następujące wyniki laboratoryjne, jeśli uzyskano je w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Użyj wartości laboratoryjnych najbliższych rejestracji, jeśli przeprowadzono wiele testów.

A. Hematologia: hematokryt, hemoglobina, liczba krwinek białych z różnicowaniem, liczba płytek krwi b. Skład chemiczny surowicy: glukoza, kreatynina, azot mocznikowy we krwi, transaminazy asparaginianowe (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita i bezpośrednia, sód, potas, chlorki, wapń, magnez, białko całkowite, albumina f. Zapisać wyniki sterylnych posiewów płynów ustrojowych (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn otrzewnowy) uzyskanych w ramach standardowej opieki klinicznej w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku. Rejestrować posiewy moczu tylko wtedy, gdy zostały uzyskane przez sterylne cewnikowanie lub aspirację nadłonową. Udokumentuj środki przeciwbakteryjne i wazopresyjne w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku

4.3.2 Procedury podczas podawania badanego leku (od dnia 1 do dnia 2/3)

1. Zapisz czas infuzji badanego leku – obejmuje to czas rozpoczęcia/zakończenia infuzji oraz podaną ilość
2. Zapisz zdarzenia niepożądane (zdecydowanie i prawdopodobnie związane z badanym lekiem) od czasu podania pierwszej dawki badanego leku
3. Zapisz SAE od czasu podania pierwszej dawki badanego leku
4. Należy odnotować wszystkie jednocześnie podawane środki przeciwdrobnoustrojowe i wazopresyjne
5. Pobrać krew do analizy PK (patrz Załącznik 2)
6. Zapisz następujące wyniki laboratoryjne, jeśli uzyskano je w ciągu 72 godzin po podaniu pierwszej dawki badanego leku. Użyj wartości laboratoryjnych najbliższych końca tego 72-godzinnego okresu, jeśli przeprowadzono wiele testów

A. Hematologia: hematokryt, hemoglobina, liczba krwinek białych z różnicowaniem, liczba płytek krwi b. Skład chemiczny surowicy: glukoza, kreatynina, azot mocznikowy we krwi, transaminazy asparaginianowe (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita i bezpośrednia, sód, potas, chlorki, wapń, magnez, białko całkowite, albumina. (* Stężenie kreatyniny w surowicy musi być odnotowane w ciągu (przed lub po) 72 godzin od pierwszej dawki badanego leku) g. Zapisz wyniki posiewów ze sterylnych płynów ustrojowych (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn otrzewnowy lub jakikolwiek inny sterylny płyn ustrojowy) zgodnie ze standardami opieki. Rejestrować posiewy moczu tylko wtedy, gdy zostały uzyskane przez sterylne cewnikowanie lub aspirację nadłonową

4.3.3 Procedury po podaniu badanego leku (od dnia 3/4 do dnia 9/10)

1. Zapisz AE (zdecydowanie i prawdopodobnie związane z badanym lekiem) przez 72 godziny po ostatniej dawce badanego leku
2. Zapisz SAE przez 7 dni po ostatniej dawce badanego leku

4.4 Odchylenia od protokołu Jeśli odstępstwo od protokołu zostanie uznane za konieczne w przypadku konkretnego niemowlęcia, badacz lub inny odpowiedzialny lekarz musi natychmiast skontaktować się z kierownikiem badania, chyba że opóźnienie zagrażałoby uczestnikowi, tak aby można było na czas podjąć decyzję, czy niemowlę powinno zostać włączone do badania lub kontynuować je. Odstępstwo od protokołu będzie dozwolone tylko dla tego konkretnego niemowlęcia. Opis odstąpienia od protokołu wraz z uzasadnieniem należy odnotować na odpowiednim CRF. Ponadto strony będą przestrzegać lokalnych zasad raportowania IRB dotyczących odchyleń od protokołu.

5.0 Bezpieczeństwo

5.1 Zdarzenia niepożądane

5.1.1 Definicja zdarzenia niepożądanego Zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne, takie jak objaw(y), objaw(y) i/lub wyniki badań laboratoryjnych, towarzyszące stosowaniu leku u ludzi. AE obejmują pogorszenie jakichkolwiek objawów wyjściowych. Zdarzenie może/nie musi mieć związku przyczynowego z podaniem leku. AE mogą być zgłaszane przez badanego lub wykrywane przez badacza lub innego kompetentnego obserwatora. Badacz oceni również wszelkie zmiany w wartościach laboratoryjnych. Jeżeli badacz stwierdzi, że nieprawidłowość laboratoryjna jest istotna klinicznie, uznaje się ją za laboratoryjne zdarzenie niepożądane; jednakże, jeśli nieprawidłowość wartości laboratoryjnej jest zgodna z aktualnym rozpoznaniem, może być odpowiednio udokumentowana.

5.1.2 Zdarzenia niepożądane z okresu sprawozdawczego (zdecydowanie lub prawdopodobnie związane z badanym lekiem) będą rejestrowane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku do 72 godzin po ostatniej dawce badanego leku. Wszystkie SAE będą rejestrowane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku 7 dni po ostatniej dawce badanego leku. Okres raportowania zdarzeń niepożądanych nie zostanie przedłużony, jeśli uczestnicy będą kontynuować leczenie tikarcyliną-klawulanianem po podaniu 6 dawek badanego leku. AE niezwiązane lub prawdopodobnie związane z badanym lekiem NIE będą rejestrowane.

5.1.3 Procedury oceny, rejestrowania i zgłaszania AE Przez cały czas trwania badania badacz będzie ściśle monitorował każdego uczestnika pod kątem klinicznych objawów nietolerancji leku i monitorował wszystkie uzyskane klinicznie wartości laboratoryjne pod kątem laboratoryjnych dowodów AE. Wszystkie SAE zostaną zgłoszone monitorowi medycznemu badania w ciągu 24 godzin. Opis zdarzenia niepożądanego będzie zawierał opis zdarzenia, datę rozpoczęcia, datę zakończenia, intensywność, jeśli była poważna, oraz związek z badanym lekiem. Badacz musi zweryfikować te informacje.

Intensywność lub ciężkość zdarzeń niepożądanych będą oceniane w następujący sposób:

• Łagodne - świadomość oznak lub objawów, ale łatwo tolerowane. Nie oczekuje się, aby miał klinicznie znaczący wpływ na ogólny stan zdrowia i samopoczucie pacjenta. Prawdopodobnie nie wymaga pomocy medycznej
• Umiarkowany – dyskomfort wystarczający do zakłócenia normalnej aktywności lub wpływa na stan kliniczny. Może wymagać interwencji medycznej
• Ciężki — obezwładniający lub znacząco wpływający na stan kliniczny. Prawdopodobnie wymaga interwencji medycznej i/lub ścisłej obserwacji

AE, których intensywność wzrasta, będą rejestrowane z datą końcową w AE CRF łagodniejszego AE równą dacie pogorszenia stanu. Następnie zostanie zgłoszone nowe AE z datą początkową równą dacie pogorszenia. AE, których nasilenie zmniejsza się, nie muszą być zgłaszane w ten sposób. Datą początkową będzie data wpisana powyżej, a jako datę końcową należy podać datę rozwiązania.

Badacz jest odpowiedzialny za ocenę związku z badanym lekiem przy użyciu następujących definicji:

• Niezwiązany: AE, które jest spowodowane istniejącą wcześniej chorobą lub stosowaniem innego leku i nie jest związane z badanym lekiem.
• Prawdopodobnie powiązane: AE, które ma niewielki lub żaden związek z badanym lekiem i istnieje bardziej prawdopodobna alternatywna przyczyna.
• Prawdopodobnie związane: AE, które prawdopodobnie jest związane z podawaniem badanego leku i alternatywna przyczyna jest mniej prawdopodobna w porównaniu z badanym lekiem.
• Zdecydowanie powiązane: AE, które ma silny związek czasowy z badanym lekiem. AE będzie się powtarzać przy ciągłym lub wielokrotnym stosowaniu badanego leku, a inna przyczyna jest mało prawdopodobna lub mniej prawdopodobna.

5.1.4 Obserwacja zdarzeń niepożądanych Działania niepożądane będą obserwowane aż do ustąpienia lub osiągnięcia stabilności przy zastosowaniu dobrych praktyk klinicznych.

5.2 Poważne zdarzenie niepożądane

SAE definiuje się (21 Code of Federal Regulations part 312.32) jako te zdarzenia niepożądane, które spełniają którekolwiek z poniższych poważnych kryteriów końcowych:

• Jest śmiertelny
• Zagraża życiu, co oznacza, że ​​badany był w opinii badacza bezpośrednio zagrożony śmiercią z powodu reakcji, która wystąpiła, tj. nie obejmuje reakcji, która, gdyby wystąpiła w poważniejszej formie, mogłaby spowodowały śmierć;
• Jest trwałą lub znaczącą niepełnosprawnością/niezdolnością, tj. zdarzenie powoduje znaczne zakłócenie zdolności osoby do prowadzenia normalnych funkcji życiowych;
• Wymaga lub przedłuża hospitalizację pacjenta;
• Jest wrodzoną anomalią/wadą wrodzoną;
• Jest ważnym zdarzeniem medycznym, w oparciu o odpowiednią ocenę medyczną, które może zagrozić uczestnikowi lub uczestnik może wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby zapobiec jednemu z pozostałych powyższych skutków.

5.2.1 Procedury oceny, rejestrowania i zgłaszania SAE Wszystkie SAE muszą być zgłaszane faksem lub drogą elektroniczną do monitora medycznego badania w ciągu 24 godzin od wystąpienia SAE (lub uświadomienia sobie zdarzenia przez badacza). Monitor medyczny badania następnie powiadamia PI badania o SAE w ciągu jednego dnia roboczego po otrzymaniu raportu z ośrodka klinicznego. Ponadto ośrodek kliniczny musi jak najszybciej iw ciągu 24 godzin telefonicznie zgłosić zdarzenie zagrażające życiu lub śmierci monitorowi medycznemu badania.

Ankieta SAE CRF musi zostać wypełniona i podpisana przez badacza ośrodka. Wszystkie SAE muszą być również wprowadzone do AE CRF (wybierz „poważne”).

FDA wymaga, aby wszystkie SAE, które są nieoczekiwane i potencjalnie związane z badanym lekiem, były zgłaszane do FDA na piśmie w ciągu 15 dni kalendarzowych. SAE, które są nieoczekiwane i związane z badanym lekiem, które spełniają kryteria zgonu lub bezpośredniego zagrożenia życia, również wymagają od monitora medycznego badania powiadomienia FDA telefonicznie, faksem lub na piśmie tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż w ciągu 7 dni kalendarzowych, wraz z pisemnym sprawozdaniem uzupełniającym w ciągu 15 dni kalendarzowych. Monitor medyczny badania przygotuje przyspieszony raport dla FDA, a kopie zostaną rozesłane do wszystkich badaczy ośrodka. Przyspieszone raporty zostaną umieszczone w segregatorze badań przez badacza po ich otrzymaniu. Śledczy prześlą również kopie wszystkich raportów przyspieszonych do swoich lokalnych Komisji Rewizyjnych zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

5.2.2 Obserwacja SAE Wszystkie SAE będą obserwowane aż do ustąpienia, stabilizacji lub 7 dni po ostatniej dawce badanego leku, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

5.3 Objętość krwi do badań laboratoryjnych PK i bezpieczeństwa

Objętość próbki krwi zostanie zminimalizowana przez:

1. Większość pomiarów laboratoryjnych hematologii i chemii zostanie zarejestrowana z laboratoriów wybranych jako standard opieki. Wszelkie laboratoria potrzebne do protokołu będą wliczane do całkowitej objętości krwi w badaniu.
2. Zastosowany zostanie ograniczony schemat pobierania próbek PK, tak aby od każdego pacjenta pobrać nie więcej niż 1,4 ml krwi (7 próbek) do analizy PK.

6.0 Administracja

6.1 Zakończenie badania Grupa ds. bezpieczeństwa danych, której członkowie mają doświadczenie w dziedzinie biostatystyki, neonatologii, farmakologii klinicznej i chorób zakaźnych u dzieci, będzie monitorować dane podczas badania pod kątem zdarzeń niepożądanych, bezpieczeństwa pacjentów i potencjalnej toksyczności. Jeśli u dwóch osób wystąpi nieoczekiwany SAE związany z badanym lekiem, przerwiemy rejestrację w celu oceny danych i bezpieczeństwa produktu w tej populacji. Dr Brian Smith (neonatolog) będzie otrzymywać SAE i zwoływać spotkania ad hoc grupy ds. bezpieczeństwa w razie potrzeby.

6.2 Produkt badany

6.2.1 Opis produktu badanego Klawulanian tikarcyliny jest sterylnym połączeniem przeciwbakteryjnym do wstrzykiwań, składającym się z półsyntetycznego antybiotyku tikarcyliny disodowej i inhibitora β-laktamazy, klawulanianu potasu (sól potasowa kwasu klawulanowego), do podawania dożylnego. Tikarcylina pochodzi z podstawowego jądra penicyliny, kwasu 6-amino-penicylanowego. Kwas klawulanowy powstaje w wyniku fermentacji Streptomyces clavuligerus. Jest to β-laktam strukturalnie spokrewniony z penicylinami i posiada zdolność inaktywacji szerokiej gamy β-laktamaz poprzez blokowanie miejsc aktywnych tych enzymów.

6.3 Odpowiedzialność za leki Badany lek zostanie dostarczony przez lokalną aptekę.