Pharmacocinétique et innocuité de la ticarcilline-acide clavulanique chez les nourrissons

4.3 Procédures par visite

4.3.1 Procédures d'administration des médicaments avant l'étude (Jour d'étude 0)

Les procédures suivantes seront effectuées avant l'administration du médicament à l'étude :

1. Obtenir un consentement éclairé signé et daté/consentement HIPAA
2. Recueillir des données démographiques et des antécédents médicaux
3. Effectuer un examen physique complet
4. Obtenir et enregistrer le poids du nourrisson et le poids du dosage du médicament pour le calcul de la dose appropriée du médicament à l'étude s'il est différent du poids réel
5. Enregistrez les laboratoires suivants s'ils sont obtenus dans les 72 heures avant le début du médicament à l'étude. Utilisez les valeurs de laboratoire les plus proches de l'inscription s'il y a eu plusieurs tests.

un. Hématologie : hématocrite, hémoglobine, numération leucocytaire avec formule différentielle, numération plaquettaire b. Chimie sérique : glucose, créatinine, azote uréique du sang, aspartate transaminases (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline, bilirubine totale et directe, sodium, potassium, chlorure, calcium, magnésium, protéines totales, albumine f. Enregistrer les résultats des cultures de fluides corporels stériles (sang, urine, LCR, liquide péritonéal) obtenus en tant que soins cliniques standard dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude. Enregistrer les cultures d'urine uniquement si elles ont été obtenues par cathétérisme stérile ou aspiration sus-pubienne g. Documenter les antimicrobiens et les vasopresseurs dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude

4.3.2 Procédures pendant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1 à Jour 2/3)

1. Enregistrer le moment de la perfusion du médicament à l'étude - cela inclut les heures de début/d'arrêt de la perfusion et la quantité administrée
2. Enregistrer les EI (certainement et probablement liés au médicament à l'étude) à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude
3. Enregistrer les EIG à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude
4. Enregistrer tous les antimicrobiens et vasopresseurs administrés en concomitance
5. Prélever du sang pour analyse PK (voir annexe 2)
6. Enregistrez les laboratoires suivants s'ils sont obtenus dans les 72 heures suivant la 1ère dose du médicament à l'étude. Utilisez les valeurs de laboratoire les plus proches de la fin de cette période de 72 heures s'il y a eu plusieurs tests

un. Hématologie : hématocrite, hémoglobine, numération leucocytaire avec formule différentielle, numération plaquettaire b. Chimie sérique : glucose, créatinine, azote uréique du sang, aspartate transaminases (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline, bilirubine totale et directe, sodium, potassium, chlorure, calcium, magnésium, protéines totales, albumine. (* Une créatinine sérique doit être enregistrée dans (avant ou après) 72 heures après la 1ère dose du médicament à l'étude) g. Enregistrez les résultats des cultures de fluides corporels stériles (sang, urine, LCR, liquide péritonéal ou tout autre fluide corporel stérile) tels qu'obtenus selon la norme de soins. Enregistrer les cultures d'urine uniquement si elles ont été obtenues par cathétérisme stérile ou aspiration sus-pubienne

4.3.3 Procédures suivant l'administration du médicament à l'étude (Jour 3/4 au Jour 9/10)

1. Enregistrer les EI (certainement et probablement liés au médicament à l'étude) pendant 72 heures après la dernière dose du médicament à l'étude
2. Enregistrer les EIG pendant 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

4.4 Écarts du protocole Lorsqu'un écart par rapport au protocole est jugé nécessaire pour un nourrisson, l'investigateur ou un autre médecin responsable doit contacter immédiatement l'IP de l'étude, à moins qu'un retard ne mette en danger le sujet, afin qu'une décision rapide puisse être prise quant à savoir si oui ou non le nourrisson doit être inscrit ou continuer dans l'étude. La dérogation au protocole ne sera autorisée que pour ce nourrisson en particulier. Une description de la dérogation au protocole et la ou les raisons de celle-ci doivent être enregistrées sur le CRF approprié. De plus, les sites respecteront les règles de signalement IRB locales pour les écarts de protocole.

5.0 Sécurité

5.1 Événements indésirables

5.1.1 Définition d'un événement indésirable Un EI est défini comme tout événement médical indésirable tel qu'un ou plusieurs signes, symptômes et/ou résultats de laboratoire concomitants à l'utilisation d'un médicament chez l'homme. Les EI comprennent l'aggravation de tous les symptômes de base. L'événement peut avoir ou non nécessairement un lien de causalité avec l'administration du médicament. Les EI peuvent être signalés par le sujet ou détectés par l'investigateur ou un autre observateur compétent. L'investigateur évaluera également tout changement dans les valeurs de laboratoire. Si l'investigateur détermine qu'une anomalie de laboratoire est cliniquement significative, elle est considérée comme un EI de laboratoire ; cependant, si l'anomalie de la valeur de laboratoire est compatible avec un diagnostic actuel, elle peut être documentée en conséquence.

5.1.2 Les EI de la période de déclaration (certainement ou probablement liés au médicament à l'étude) seront enregistrés à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 72 heures après la dernière dose du médicament à l'étude. Tous les EIG seront enregistrés à partir de l'heure de la première dose du médicament à l'étude 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La période de notification des EI ne sera pas prolongée si les sujets continuent à prendre de la ticarcilline-acide clavulanique après les 6 doses du médicament à l'étude. Les EI qui ne sont pas liés ou qui sont peut-être liés au médicament à l'étude ne seront PAS enregistrés.

5.1.3 Procédures d'évaluation, d'enregistrement et de notification des EI Pendant toute la durée de l'étude, l'investigateur surveillera de près chaque sujet pour détecter les signes cliniques d'intolérance aux médicaments et surveillera toutes les valeurs de laboratoire obtenues cliniquement pour les preuves de laboratoire des EI. Tous les EIG seront signalés au moniteur médical de l'étude dans les 24 heures. La description de l'EI inclura la description de l'événement, la date de début, la date d'arrêt, l'intensité, s'il était grave et la relation avec le médicament à l'étude. L'enquêteur doit vérifier ces informations.

L'intensité ou la gravité des EI seront classées comme suit :

• Léger - conscience d'un signe ou d'un symptôme, mais facilement toléré. Ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif sur la santé et le bien-être général du sujet. Peu susceptible de nécessiter des soins médicaux
• Modéré - inconfort suffisant pour perturber l'activité habituelle ou affecter l'état clinique. Peut nécessiter une intervention médicale
• Sévère - invalidante ou affectant de manière significative l'état clinique. Nécessite probablement une intervention médicale et/ou un suivi rapproché

Les EI qui augmentent en intensité seront enregistrés avec une date d'arrêt sur le CRF AE de l'EI le plus léger égale à la date à laquelle l'état s'est aggravé. Un nouvel EI avec une date de début égale à la date d'aggravation sera alors signalé. Les EI qui diminuent en gravité n'ont pas besoin d'être signalés de cette façon. La date de début sera la date saisie ci-dessus et la date de résolution doit être indiquée comme date d'arrêt.

L'investigateur est chargé d'évaluer la relation avec le médicament à l'étude en utilisant les définitions suivantes :

• Non lié : Un EI qui est dû à une maladie préexistante ou à l'utilisation d'un autre médicament, et qui n'est pas lié au médicament à l'étude.
• Peut-être lié : un EI qui a peu ou pas de relation avec le médicament à l'étude et il existe une cause alternative plus probable.
• Probablement lié : un EI susceptible d'être lié à l'administration du médicament à l'étude et une cause alternative moins probable par rapport au médicament à l'étude.
• Certainement lié : un EI qui a une forte relation temporelle avec le médicament à l'étude. L'EI se reproduira avec l'utilisation continue ou répétée du médicament à l'étude, et une autre cause est peu probable ou moins probable.

5.1.4 Suivi des EI Les EI seront suivis jusqu'à résolution ou jusqu'à ce que la stabilité soit atteinte en utilisant les bonnes pratiques cliniques.

5.2 Événement indésirable grave

Un SAE est défini (21 Code of Federal Regulations part 312.32) comme les EI qui répondent à l'un des critères de résultat graves suivants :

• Est fatal
• Met la vie en danger, c'est-à-dire que le sujet était, de l'avis de l'investigateur, en danger immédiat de mort à cause de la réaction telle qu'elle s'est produite, c'est-à-dire qu'elle n'inclut pas une réaction qui, si elle s'était produite sous une forme plus grave, aurait pu ont causé la mort ;
• S'agit-il d'un handicap ou d'une incapacité persistante ou importante, c'est-à-dire que l'événement entraîne une perturbation substantielle de la capacité d'une personne à mener à bien les fonctions normales de la vie ;
• Nécessite ou prolonge une hospitalisation en milieu hospitalier ;
• est une anomalie congénitale/malformation congénitale ;
• Est un événement médical important, basé sur un jugement médical approprié, qui peut mettre en danger le sujet ou le sujet peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des autres résultats ci-dessus.

5.2.1 Procédures d'évaluation, d'enregistrement et de notification des EIG Tous les EIG doivent être signalés par télécopie ou transmission électronique au moniteur médical de l'étude dans les 24 heures suivant le début de l'EIG (ou la prise de conscience de l'investigateur de l'événement). Le moniteur médical de l'étude informe ensuite le PI de l'étude de l'EIG dans un délai d'un jour ouvrable après avoir reçu le rapport d'un site clinique. De plus, un site clinique doit signaler un décès ou un événement menaçant le pronostic vital par téléphone dans les meilleurs délais et dans les 24 heures au moniteur médical de l'étude.

Un CRF SAE doit être rempli et signé par l'enquêteur du site. Tous les SAE doivent également être saisis dans le CRF AE (sélectionnez « sérieux »).

La FDA exige que tous les EIG inattendus et potentiellement liés au médicament à l'étude soient signalés par écrit à la FDA dans les 15 jours calendaires. Les EIG inattendus et liés au médicament à l'étude qui répondent aux critères de décès ou mettent immédiatement la vie en danger nécessitent également que le moniteur médical de l'étude informe la FDA par téléphone, télécopie ou par écrit dès que possible mais au plus tard 7 jours calendaires, suivi d'un rapport écrit dans les 15 jours calendaires. Le moniteur médical de l'étude préparera un rapport accéléré pour la FDA et des copies seront distribuées à tous les enquêteurs du site. Les rapports accélérés seront placés dans le classeur d'étude par l'investigateur dès réception. Les enquêteurs transmettront également une copie de tous les rapports accélérés à leurs comités d'examen d'enquête locaux conformément aux directives locales.

5.2.2 Suivi des EIG Tous les EIG seront suivis jusqu'à résolution, stabilisation ou 7 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, selon la première éventualité.

5.3 Volume sanguin pour les tests pharmacocinétiques et d'innocuité en laboratoire

Le volume de l'échantillon de sang sera minimisé par :

1. La plupart des mesures de laboratoire d'hématologie et de chimie seront enregistrées à partir de laboratoires choisis comme normes de soins. Tous les laboratoires nécessaires pour le protocole seront pris en compte dans le volume sanguin total de l'étude.
2. Un schéma d'échantillonnage PK limité sera utilisé de sorte qu'un maximum de 1,4 ml de sang (7 échantillons) soit obtenu de chaque sujet pour l'analyse PK.

6.0 Administration

6.1 Fin de l'essai Un groupe de sécurité des données composé de membres ayant une expertise en biostatistique, néonatologie, pharmacologie clinique et maladies infectieuses pédiatriques surveillera les données pendant l'étude pour les EI, la sécurité des patients et la toxicité potentielle. Si deux sujets développent un EIG inattendu lié au médicament à l'étude, nous arrêterons le recrutement pour évaluer les données et l'innocuité du produit dans cette population. Le Dr Brian Smith (néonatalogiste) recevra les EIG et convoquera des réunions ad hoc du groupe de sécurité au besoin.

6.2 Produit expérimental

6.2.1 Description du produit de recherche Le ticarcilline-acide clavulanique est une combinaison antibactérienne injectable stérile composée de l'antibiotique semi-synthétique ticarcilline disodique et de l'inhibiteur de β-lactamase clavulanate de potassium (le sel de potassium de l'acide clavulanique) pour administration intraveineuse. La ticarcilline est dérivée du noyau basique de la pénicilline, l'acide 6-amino-pénicillanique. L'acide clavulanique est produit par la fermentation de Streptomyces clavuligerus. C'est un β-lactame structurellement apparenté aux pénicillines et possède la capacité d'inactiver une grande variété de β-lactamases en bloquant les sites actifs de ces enzymes.

6.3 Les médicaments de l'étude sur la responsabilisation en matière de médicaments seront fournis par la pharmacie du site local.