Farmacocinetica e sicurezza della ticarcillina-clavulanato nei neonati

4.3 Procedure per Visita

4.3.1 Procedure di somministrazione del farmaco prima dello studio (giorno 0 dello studio)

Le seguenti procedure saranno completate prima della somministrazione del farmaco in studio:

1. Ottenere il consenso informato firmato e datato/consenso HIPAA
2. Raccogliere dati demografici e storia medica
3. Eseguire un esame fisico completo
4. Ottenere e registrare il peso del bambino e il peso del dosaggio del farmaco per il calcolo della dose appropriata del farmaco oggetto dello studio, se diverso dal peso effettivo
5. Registrare i seguenti laboratori se ottenuti entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Utilizzare i valori di laboratorio più vicini all'arruolamento se sono stati eseguiti più test.

UN. Ematologia: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale, conta piastrinica b. Chimica del siero: glucosio, creatinina, azoto ureico nel sangue, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale e diretta, sodio, potassio, cloruro, calcio, magnesio, proteine ​​totali, albumina f. Registrare i risultati delle colture di fluidi corporei sterili (sangue, urina, liquido cerebrospinale, liquido peritoneale) ottenuti come cura clinica standard nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Registrare le colture di urina solo se ottenute mediante cateterismo sterile o aspirazione sovrapubica g. Documentare antimicrobici e vasopressori nelle 72 ore precedenti la somministrazione del farmaco in studio

4.3.2 Procedure durante la somministrazione del farmaco in studio (dal giorno 1 al giorno 2/3)

1. Registrare i tempi di infusione del farmaco in studio, inclusi i tempi di inizio/fine dell'infusione e la quantità somministrata
2. Registrare gli eventi avversi (sicuramente e probabilmente correlati al farmaco in studio) dal momento della prima dose del farmaco in studio
3. Registrare gli SAE dal momento della prima dose del farmaco oggetto dello studio
4. Registrare tutti gli antimicrobici e i vasopressori concomitanti somministrati
5. Raccogliere il sangue per l'analisi farmacocinetica (vedere Appendice 2)
6. Registrare i seguenti laboratori se ottenuti nelle 72 ore successive alla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Utilizzare i valori di laboratorio più prossimi alla fine di questo periodo di 72 ore se ci sono stati più test

UN. Ematologia: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale, conta piastrinica b. Chimica del siero: glucosio, creatinina, azoto ureico nel sangue, aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale e diretta, sodio, potassio, cloruro, calcio, magnesio, proteine ​​totali, albumina. (* Una creatinina sierica deve essere registrata entro (prima o dopo) 72 ore dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio) g. Registrare i risultati delle colture da fluidi corporei sterili (sangue, urina, liquido cerebrospinale, fluido peritoneale o qualsiasi altro fluido corporeo sterile) ottenuti secondo lo standard di cura. Registrare le colture di urina solo se ottenute mediante cateterismo sterile o aspirazione sovrapubica

4.3.3 Procedure successive alla somministrazione del farmaco in studio (dal giorno 3/4 al giorno 9/10)

1. Registrare gli eventi avversi (sicuramente e probabilmente correlati al farmaco oggetto dello studio) per 72 ore dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
2. Registrare gli SAE per 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

4.4 Deviazioni dal protocollo Quando si ritiene necessaria una deviazione dal protocollo per un singolo neonato, lo sperimentatore o altro medico responsabile deve contattare immediatamente il PI dello studio, a meno che un ritardo non metta in pericolo il soggetto, in modo che possa essere presa una decisione tempestiva in merito all'opportunità o meno il bambino deve essere arruolato o continuare nello studio. La deviazione dal protocollo sarà autorizzata solo per quel particolare neonato. Una descrizione dell'allontanamento dal protocollo e il/i motivo/i deve essere registrato sull'apposita CRF. Inoltre, i siti aderiranno alle regole di segnalazione IRB locali per le deviazioni dal protocollo.

5.0 Sicurezza

5.1 Eventi avversi

5.1.1 Definizione di evento avverso Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico sfavorevole come un segno(i), sintomo(i) e/o risultato(i) di laboratorio concomitante con l'uso di un farmaco nell'uomo. Gli eventi avversi includono il peggioramento di qualsiasi sintomo basale. L'evento può/non può necessariamente avere una relazione causale con la somministrazione del farmaco. Gli eventi avversi possono essere segnalati dal soggetto o rilevati dallo sperimentatore o da un altro osservatore competente. Lo sperimentatore valuterà anche qualsiasi cambiamento nei valori di laboratorio. Se lo sperimentatore determina che un'anomalia di laboratorio è clinicamente significativa, è considerata un evento avverso di laboratorio; tuttavia, se l'anomalia del valore di laboratorio è coerente con una diagnosi corrente, può essere documentata di conseguenza.

5.1.2 Gli eventi avversi del periodo di riferimento (sicuramente o probabilmente correlati al farmaco in studio) verranno registrati dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 72 ore dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Tutti gli eventi avversi avversi verranno registrati dal momento della prima dose del farmaco in studio 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il periodo di segnalazione degli eventi avversi non sarà esteso se i soggetti continuano il trattamento con ticarcillina-clavulanato dopo le 6 dosi del farmaco in studio. Gli eventi avversi non o possibilmente correlati al farmaco oggetto dello studio NON verranno registrati.

5.1.3 Procedure per la valutazione, la registrazione e la segnalazione di eventi avversi Per tutta la durata dello studio, lo sperimentatore monitorerà attentamente ogni soggetto per evidenza clinica di intolleranza al farmaco e monitorerà tutti i valori di laboratorio ottenuti clinicamente per prove di laboratorio di eventi avversi. Tutti gli SAE verranno segnalati al monitor medico dello studio entro 24 ore. La descrizione dell'evento avverso includerà la descrizione dell'evento, la data di inizio, la data di fine, l'intensità, se grave e la relazione con il farmaco oggetto dello studio. L'investigatore deve verificare queste informazioni.

L'intensità o la gravità degli eventi avversi sarà classificata come segue:

• Lieve: consapevolezza del segno o del sintomo, ma facilmente tollerato. Non si prevede che abbia un effetto clinicamente significativo sulla salute e sul benessere generale del soggetto. Non è probabile che richieda cure mediche
• Moderato: disagio sufficiente a causare interferenze con l'attività abituale o influenzare lo stato clinico. Potrebbe richiedere un intervento medico
• Grave - stato clinico invalidante o che influisce in modo significativo. Probabilmente richiede un intervento medico e/o un attento follow-up

Gli eventi avversi che aumentano di intensità saranno registrati con una data di arresto sull'AE CRF dell'AE più lieve pari alla data in cui la condizione è peggiorata. Verrà quindi segnalato un nuovo EA con data di inizio pari alla data di peggioramento. Gli eventi avversi che diminuiscono di gravità non devono essere segnalati in questo modo. La data di inizio sarà la data inserita sopra e la data di risoluzione dovrebbe essere riportata come data di fine.

Lo sperimentatore è responsabile della valutazione della relazione con il farmaco in studio utilizzando le seguenti definizioni:

• Non correlato: un evento avverso dovuto a una malattia preesistente o all'uso di un altro farmaco e non correlato al farmaco oggetto dello studio.
• Possibilmente correlato: un evento avverso che ha poca o nessuna relazione con il farmaco in studio ed esiste una causa alternativa più probabile.
• Probabilmente correlato: un evento avverso che potrebbe essere correlato alla somministrazione del farmaco in studio e una causa alternativa meno probabile rispetto al farmaco in studio.
• Decisamente correlato: un evento avverso che ha una forte relazione temporale con il farmaco oggetto dello studio. Gli eventi avversi si ripresenteranno con l'uso continuato o ripetuto del farmaco in studio e un'altra causa è improbabile o meno probabile.

5.1.4 Follow-up degli eventi avversi Gli eventi avversi saranno seguiti fino alla risoluzione o fino al raggiungimento della stabilità utilizzando buone pratiche cliniche.

5.2 Evento avverso grave

Un SAE è definito (21 Code of Federal Regulations parte 312.32) come quegli eventi avversi che soddisfano uno dei seguenti criteri di esito grave:

• È fatale
• È in pericolo di vita, nel senso che il soggetto era, dal punto di vista dell'investigatore, a rischio immediato di morte per la reazione così come si è verificata, cioè non include una reazione che, se si fosse verificata in una forma più grave, potrebbe hanno causato la morte;
• è una disabilità/incapacità persistente o significativa, ovvero l'evento provoca un'interruzione sostanziale della capacità di una persona di svolgere le normali funzioni della vita;
• Richiede o prolunga il ricovero ospedaliero;
• È un'anomalia congenita/difetto alla nascita;
• È un evento medico importante, basato su un giudizio medico appropriato, che può mettere a rischio il soggetto o il soggetto può richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno degli altri esiti di cui sopra.

5.2.1 Procedure per la valutazione, la registrazione e la segnalazione degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi gravi devono essere segnalati tramite fax o trasmissione elettronica al monitor medico dello studio entro 24 ore dall'insorgenza dell'evento avverso (o dalla consapevolezza dell'evento da parte dello sperimentatore). Il monitor medico dello studio notifica quindi al PI dello studio il SAE entro un giorno lavorativo dopo aver ricevuto il rapporto da un centro clinico. Inoltre, un centro clinico deve segnalare un evento mortale o potenzialmente letale per telefono il prima possibile ed entro 24 ore al monitor medico dello studio.

Un SAE CRF deve essere compilato e firmato dall'investigatore del sito. Tutti i SAE devono essere inseriti anche nell'AE CRF (selezionare "serio").

La FDA richiede che tutti gli SAE imprevisti e potenzialmente correlati al farmaco in studio debbano essere segnalati alla FDA per iscritto entro 15 giorni di calendario. Gli eventi avversi avversi inattesi e correlati al farmaco in studio che soddisfano i criteri di morte o pericolo di vita immediato richiedono inoltre che il monitor medico dello studio informi la FDA per telefono, trasmissione via fax o per iscritto il prima possibile, ma non oltre 7 giorni di calendario, con successiva relazione scritta entro 15 giorni di calendario. Il monitor medico dello studio preparerà un rapporto accelerato per la FDA e le copie saranno distribuite a tutti i ricercatori del sito. I rapporti accelerati verranno inseriti nel raccoglitore dello studio dallo sperimentatore al momento della ricezione. Gli investigatori inoltreranno una copia di tutti i rapporti accelerati ai loro comitati di revisione investigativa locali in conformità con le linee guida locali.

5.2.2 Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi avversi saranno seguiti fino alla risoluzione, stabilizzazione o 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

5.3 Volume del sangue per i test di laboratorio PK e di sicurezza

Il volume del campione di sangue sarà ridotto al minimo da:

1. La maggior parte delle misure di laboratorio di ematologia e chimica saranno registrate da laboratori disegnati come standard di cura. Tutti i laboratori necessari per il protocollo verranno conteggiati rispetto al volume totale di sangue per lo studio.
2. Verrà impiegato uno schema di campionamento farmacocinetico limitato in modo tale da non ottenere più di 1,4 ml di sangue (7 campioni) da ciascun soggetto per l'analisi farmacocinetica.

6.0 Amministrazione

6.1 Interruzione dello studio Un gruppo per la sicurezza dei dati con membri esperti in biostatistica, neonatologia, farmacologia clinica e malattie infettive pediatriche monitorerà i dati durante lo studio per eventi avversi, sicurezza del paziente e potenziale tossicità. Se due soggetti sviluppano un SAE inaspettato correlato al farmaco in studio, interromperemo l'arruolamento per valutare i dati e la sicurezza del prodotto in questa popolazione. Il dottor Brian Smith (neonatologo) riceverà i SAE e convocherà riunioni ad hoc del gruppo di sicurezza secondo necessità.

6.2 Prodotto sperimentale

6.2.1 Descrizione del prodotto sperimentale Ticarcillina-clavulanato è una combinazione antibatterica iniettabile sterile costituita dall'antibiotico semisintetico ticarcillina disodica e dall'inibitore della β-lattamasi clavulanato potassio (il sale di potassio dell'acido clavulanico) per somministrazione endovenosa. La ticarcillina deriva dal nucleo base della penicillina, l'acido 6-amino-penicillanico. L'acido clavulanico è prodotto dalla fermentazione di Streptomyces clavuligerus. È un β-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline e possiede la capacità di inattivare un'ampia varietà di β-lattamasi bloccando i siti attivi di questi enzimi.

6.3 Responsabilità del farmaco Il farmaco oggetto dello studio sarà fornito dalla farmacia del sito locale.