替卡西林克拉维酸在婴儿中的药代动力学和安全性

4.3 就诊程序

4.3.1 研究前药物管理程序（研究第 0 天）

在研究药物给药之前将完成以下程序：

1. 获得签署并注明日期的知情同意书/HIPAA 同意书
2. 收集人口统计数据和病史
3. 进行全面的身体检查
4. 获得并记录婴儿体重和药物剂量重量，以便在与实际体重不同时计算适当的研究药物剂量
5. 如果在研究药物开始前 72 小时内获得，请记录以下实验室。 如果进行了多次测试，请使用最接近注册的实验室值。

A。血液学：血细胞比容、血红蛋白、白细胞分类计数、血小板计数 b． 血清化学：葡萄糖、肌酐、血尿素氮、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素、钠、钾、氯、钙、镁、总蛋白、白蛋白 f。 记录在研究药物给药前 72 小时内作为标准临床护理获得的无菌体液培养结果（血液、尿液、脑脊液、腹膜液）。 只有通过无菌导尿或耻骨上抽吸获得的尿培养物才被记录 g． 记录研究药物给药前 72 小时内的抗微生物药物和血管加压药物

4.3.2 研究药物给药期间的程序（第 1 天至第 2/3 天）

1. 记录研究药物的输注时间——这包括输注的开始/停止时间和给药量
2. 从研究药物首次给药时起记录 AE（肯定且可能与研究药物相关）
3. 从首次服用研究药物开始记录 SAE
4. 记录所有同时服用的抗菌药物和血管加压药
5. 采集血液进行 PK 分析（见附录 2）
6. 如果在第一次研究药物给药后 72 小时内获得，则记录以下实验室。 如果进行了多次测试，则使用最接近这 72 小时结束时的实验室值

A。血液学：血细胞比容、血红蛋白、白细胞分类计数、血小板计数 b． 血清化学：葡萄糖、肌酐、血尿素氮、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素、钠、钾、氯、钙、镁、总蛋白、白蛋白。 （* 必须在研究药物第一次给药后（之前或之后）72 小时内记录血清肌酐） g. 记录根据护理标准获得的无菌体液（血液、尿液、脑脊液、腹膜液或任何其他无菌体液）的培养结果。 只有通过无菌导尿或耻骨上抽吸获得的尿培养物才被记录

4.3.3 研究药物给药后的程序（第 3/4 天至第 9/10 天）

1. 在最后一次研究药物给药后 72 小时内记录 AE（肯定且可能与研究药物有关）
2. 记录研究药物最后一剂后 7 天内的 SAE

4.4 方案偏差 当认为个别婴儿有必要偏离方案时，研究者或其他负责的医生必须立即联系研究 PI，除非延误会危及受试者，以便及时决定是否婴儿应参加或继续参加研究。 仅针对该特定婴儿授权偏离协议。 偏离方案的描述及其原因必须记录在适当的 CRF 中。 此外，研究中心将遵守当地的 IRB 协议偏差报告规则。

5.0 安全

5.1 不良事件

5.1.1 不良事件的定义 AE 被定义为任何不良的医学事件，例如与人类使用药物同时发生的征兆、症状和/或实验室发现。 AE 包括任何基线症状的恶化。 该事件可能/可能不一定与药物管理有因果关系。 AE 可能由受试者报告，或由研究者或其他有能力的观察员检测到。 调查员还将评估实验室值的任何变化。 如果研究者确定实验室异常具有临床意义，则将其视为实验室 AE；但是，如果实验室值异常与当前诊断一致，则可能会相应地记录下来。

5.1.2 报告期间的 AE（肯定或可能与研究药物有关）将从研究药物的第一次给药时间到最后一次研究药物给药后的 72 小时进行记录。 所有 SAE 将从第一次研究药物给药时间到最后一次研究药物给药后 7 天记录。 如果受试者在 6 剂研究药物后继续服用替卡西林克拉维酸，AE 报告期将不会延长。 不会记录与研究药物无关或可能与研究药物无关的 AE。

5.1.3 评估、记录和报告 AE 的程序 在整个研究期间，研究者将密切监测每个受试者的药物不耐受的临床证据，并监测所有临床获得的实验室值以获得 AE 的实验室证据。 所有 SAE 将在 24 小时内报告给研究的医疗监督员。 AE 的描述将包括事件描述、开始日期、停止日期、强度（如果严重）以及与研究药物的关系。 调查员必须验证此信息。

AE 的强度或严重程度将分级如下：

• 轻度 - 体征或症状的意识，但容易容忍。 预计不会对受试者的整体健康和福祉产生临床显着影响。 不太可能需要就医
• 中度 - 不适足以干扰日常活动或影响临床状态。 可能需要医疗干预
• 严重 - 致残或显着影响临床状态。 可能需要医疗干预和/或密切随访

强度增加的 AE 将在较温和 AE 的 AE CRF 上记录为停止日期，该日期等于病情恶化的日期。 然后将报告开始日期等于恶化日期的新 AE。 严重程度降低的 AE 不需要以这种方式报告。 开始日期将是上面输入的日期，解决日期应报告为停止日期。

研究者负责使用以下定义评估研究药物的关系：

• 不相关：由于预先存在的疾病或使用另一种药物而导致的 AE，与研究药物无关。
• 可能相关：与研究药物关系不大或没有关系且存在更可能的替代原因的 AE。
• 可能相关：可能与研究药物的给药相关的 AE 和与研究药物相比不太可能的替代原因。
• 绝对相关：与研究药物有强烈时间关系的 AE。 AE 会随着研究药物的持续或重复使用而复发，而其他原因不太可能或不太可能。

5.1.4 AE 的跟进 将跟踪 AE，直到解决或直到使用良好的临床实践达到稳定。

5.2 严重不良事件

SAE 被定义为（联邦法规第 21 章第 312.32 部分）满足以下任何严重结果标准的那些 AE：

• 是致命的
• 是危及生命的，意思是，在研究者看来，受试者在发生反应时有立即死​​亡的风险，即，它不包括如果以更严重的形式发生，可能会发生的反应已导致死亡；
• 是持续性或严重的残疾/无能力，即事件导致一个人进行正常生活功能的能力受到严重破坏；
• 需要或延长住院治疗；
• 是先天性异常/出生缺陷；
• 是一个重要的医学事件，基于适当的医学判断，可能危及受试者或受试者可能需要医疗或手术干预以防止上述其他结果之一。

5.2.1 评估、记录和报告 SAE 的程序 所有 SAE 必须在 SAE 发生后 24 小时内（或研究者意识到该事件）通过传真或电子传输报告给研究的医疗监督员。 然后，研究的医学监督员在收到来自临床站点的报告后的一个工作日内将 SAE 通知研究 PI。 此外，临床研究中心必须尽快并在 24 小时内通过电话向研究的医疗监督员报告死亡或危及生命的事件。

SAE CRF 必须由现场调查员填写并签名。 所有 SAE 也必须输入 AE CRF（选择“严重”）。

FDA 要求所有意外且可能与研究药物相关的 SAE 必须在 15 个日历日内以书面形式报告给 FDA。 意外且与研究药物相关且符合死亡或立即危及生命标准的 SAE 还要求研究的医疗监督员尽快但不迟于 7 个日历日通过电话、传真或书面形式通知 FDA，在 15 个日历日内提供后续书面报告。 该研究的医疗监督员将为 FDA 准备一份加急报告，副本将分发给所有现场调查员。 研究人员在收到加急报告后会将其放入 Study Binder。 调查人员还将根据当地指南将所有加急报告的副本转发给当地的调查审查委员会。

5.2.2 SAE 的随访 将对所有 SAE 进行随访，直至解决、稳定或最后一次研究药物给药后 7 天，以先发生者为准。

5.3 用于 PK 和安全实验室测试的血容量

血样体积将通过以下方式最小化：

1. 大多数血液学和化学实验室测量值将从作为护理标准的实验室记录下来。 协议所需的任何实验室都将计入研究的总血量。
2. 将采用有限的 PK 取样方案，以便从每个受试者获得不超过 1.4 mL 的血液（7 个样本）用于 PK 分析。

6.0 管理

6.1 试验终止 由具有生物统计学、新生儿学、临床药理学和儿科传染病专业知识的成员组成的数据安全小组将在研究期间监测数据的 AE、患者安全和潜在毒性。 如果两名受试者出现与研究药物相关的意外 SAE，我们将停止招募以评估该产品在该人群中的数据和安全性。 Brian Smith 医生（新生儿科医生）将收到 SAE，并根据需要召集安全小组的临时会议。

6.2 研究产品

6.2.1 研究产品描述 替卡西林-克拉维酸是一种无菌注射用抗菌组合，由半合成抗生素替卡西林二钠和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾（克拉维酸的钾盐）组成，用于静脉内给药。 替卡西林衍生自基本的青霉素核，6-氨基-青霉烷酸。 克拉维酸是由带棒链霉菌发酵产生的。 它是一种在结构上与青霉素相关的 β-内酰胺，具有通过阻断这些酶的活性位点使多种 β-内酰胺酶失活的能力。

6.3 药物责任研究药物将由当地现场药房提供。