Farmakokinetika a bezpečnost tikarcilin-klavulanátu u kojenců

4.3 Postupy při návštěvě

4.3.1 Postupy podávání léků před studií (den studie 0)

Před podáním studovaného léku budou dokončeny následující postupy:

1. Získejte podepsaný a datovaný informovaný souhlas / souhlas HIPAA
2. Sbírejte demografická data a anamnézu
3. Proveďte kompletní fyzikální vyšetření
4. Získejte a zaznamenejte hmotnost kojence a hmotnost dávkování léku pro výpočet vhodné dávky studovaného léku, pokud se liší od skutečné hmotnosti
5. Zaznamenejte následující laboratoře, pokud byly získány během 72 hodin před zahájením studie léku. Pokud bylo provedeno více testů, použijte laboratorní hodnoty, které jsou nejblíže zápisu.

A. Hematologie: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem, počet krevních destiček b. Chemické složení séra: glukóza, kreatinin, dusík močoviny v krvi, aspartáttransaminázy (AST), alanintransaminázy (ALT), alkalická fosfatáza, celkový a přímý bilirubin, sodík, draslík, chlorid, vápník, hořčík, celkový protein, albumin f. Zaznamenejte výsledky sterilních kultur tělních tekutin (krev, moč, CSF, peritoneální tekutina) získaných jako standardní klinická péče 72 hodin před podáním studovaného léku. Kultivace moči zaznamenávejte pouze tehdy, jsou-li získány sterilní katetrizací nebo suprapubickou aspirací g. Dokumentujte antimikrobiální látky a vazopresory 72 hodin před podáním studovaného léku

4.3.2 Postupy během podávání studijních léků (den 1 až den 2/3)

1. Zaznamenejte načasování infuze studovaného léku – to zahrnuje časy zahájení/ukončení infuze a podané množství
2. Zaznamenejte nežádoucí účinky (určitě a pravděpodobně související se studovaným lékem) od doby první dávky studovaného léku
3. Zaznamenejte SAE od doby první dávky studovaného léku
4. Zaznamenejte všechna současně podávaná antimikrobiální a vazopresorická léčiva
5. Odeberte krev pro analýzu PK (viz příloha 2)
6. Zaznamenejte následující laboratoře, pokud byly získány během 72 hodin po první dávce studovaného léku. Pokud bylo provedeno více testů, použijte laboratorní hodnoty nejblíže konci tohoto 72hodinového období

A. Hematologie: hematokrit, hemoglobin, počet bílých krvinek s diferenciálem, počet krevních destiček b. Chemické složení séra: glukóza, kreatinin, dusík močoviny v krvi, aspartáttransaminázy (AST), alanintransaminázy (ALT), alkalická fosfatáza, celkový a přímý bilirubin, sodík, draslík, chlorid, vápník, hořčík, celkový protein, albumin. (* Sérový kreatinin musí být zaznamenán během (před nebo po) 72 hodinách od 1. dávky studovaného léku.) g. Zaznamenejte výsledky kultur ze sterilních tělních tekutin (krev, moč, CSF, peritoneální tekutina nebo jakákoli jiná sterilní tělní tekutina), jak byly získány podle standardní péče. Kultivace moči zaznamenávejte pouze tehdy, jsou-li získány sterilní katetrizací nebo suprapubickou aspirací

4.3.3 Postupy po podání studijního léku (den 3/4 až den 9/10)

1. Zaznamenejte AE (určitě a pravděpodobně související se studovaným lékem) po dobu 72 hodin po poslední dávce studovaného léku
2. Zaznamenávejte SAE po dobu 7 dnů po poslední dávce studovaného léku

4.4 Odchylky od protokolu Pokud je odchylka od protokolu u jednotlivého kojence považována za nezbytnou, musí zkoušející nebo jiný odpovědný lékař okamžitě kontaktovat PI studie, pokud by zpoždění neohrozilo subjekt, aby bylo možné včas rozhodnout, zda či nikoli dítě by mělo být zařazeno nebo ve studii pokračovat. Odchylka od protokolu bude povolena pouze pro toto konkrétní dítě. Popis odchylky od protokolu a důvod(y) k tomu musí být zaznamenány v příslušném CRF. Kromě toho budou weby dodržovat místní pravidla IRB pro hlášení odchylek protokolu.

5.0 Bezpečnost

5.1 Nežádoucí události

5.1.1 Definice nežádoucí příhody AE je definován jako jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt, jako je známka(y), symptom(y) a/nebo laboratorní nález(y) souběžný s užíváním léku u lidí. AE zahrnují zhoršení jakýchkoliv výchozích symptomů. Událost může/nemusí mít nutně příčinnou souvislost s podáním léku. AE mohou být hlášeny subjektem nebo detekovány zkoušejícím nebo jiným kompetentním pozorovatelem. Zkoušející také vyhodnotí jakoukoli změnu laboratorních hodnot. Pokud zkoušející určí laboratorní abnormalitu jako klinicky významnou, je považována za laboratorní AE; pokud však odchylka laboratorních hodnot odpovídá aktuální diagnóze, může být odpovídajícím způsobem zdokumentována.

5.1.2 Nežádoucí účinky za období hlášení (určitě nebo pravděpodobně související se studovaným léčivem) budou zaznamenány od doby první dávky studovaného léčiva do 72 hodin po poslední dávce studovaného léčiva. Všechny SAE budou zaznamenány od doby první dávky studovaného léčiva 7 dní po poslední dávce studovaného léčiva. Období hlášení AE nebude prodlouženo, pokud subjekty pokračují v léčbě tikarcilin-klavulanátem po 6 dávkách studovaného léku. Nežádoucí účinky, které nejsou nebo možná souvisejí se studovaným lékem, NEBUDOU zaznamenány.

5.1.3 Postupy pro hodnocení, zaznamenávání a hlášení AE Po celou dobu trvání studie bude zkoušející pozorně sledovat každý subjekt na klinické známky nesnášenlivosti léčiva a sledovat všechny klinicky získané laboratorní hodnoty pro laboratorní důkazy AE. Všechny SAE budou hlášeny lékařskému monitoru studie do 24 hodin. Popis AE bude zahrnovat popis události, datum zahájení, datum ukončení, intenzitu, pokud byla závažná, a vztah ke studovanému léku. Vyšetřovatel musí tyto informace ověřit.

Intenzita nebo závažnost AE bude odstupňována následovně:

• Mírné - uvědomění si příznaku nebo symptomu, ale snadno tolerovatelné. Neočekává se, že bude mít klinicky významný účinek na celkové zdraví a pohodu subjektu. Pravděpodobně nebude vyžadovat lékařskou péči
• Střední – nepohodlí natolik, že způsobuje interferenci s obvyklou aktivitou nebo ovlivňuje klinický stav. Může vyžadovat lékařský zásah
• Těžké – zneschopňující nebo významně ovlivňující klinický stav. Pravděpodobně vyžaduje lékařskou intervenci a/nebo pečlivé sledování

AE se zvýšenou intenzitou budou zaznamenány s datem ukončení na AE CRF mírnější AE, které se rovná datu, kdy se stav zhoršil. Poté bude hlášena nová AE s datem začátku rovným datu zhoršení. NÚ, které snižují závažnost, nemusí být tímto způsobem hlášeny. Datum zahájení bude datum zadané výše a datum vyřešení by mělo být uvedeno jako datum ukončení.

Zkoušející je odpovědný za posouzení vztahu ke zkoumané medikaci pomocí následujících definic:

• Nesouvisí: AE, která je způsobena již existujícím onemocněním nebo užíváním jiného léku a nesouvisí se studovaným lékem.
• Možná související: AE, která má malý nebo žádný vztah ke studovanému léku a existuje pravděpodobnější alternativní příčina.
• Pravděpodobně související: AE, která pravděpodobně souvisí s podáváním studovaného léčiva a alternativní příčina je méně pravděpodobná ve srovnání se studovaným léčivem.
• Rozhodně související: AE, která má silný časový vztah ke studovanému léku. AE se bude opakovat při pokračujícím nebo opakovaném užívání studovaného léku a jiná příčina je nepravděpodobná nebo méně pravděpodobná.

5.1.4 Sledování AE Nežádoucí účinky budou sledovány, dokud se nevyřeší nebo dokud nebude dosaženo stability pomocí správné klinické praxe.

5.2 Závažná nežádoucí událost

SAE je definován (21 Code of Federal Regulations, část 312.32) jako ty AE, které splňují některé z následujících kritérií závažných výsledků:

• Je fatální
• Je život ohrožující, to znamená, že subjekt byl podle názoru zkoušejícího v bezprostředním riziku smrti z reakce tak, jak k ní došlo, tedy nezahrnuje reakci, která by, kdyby se vyskytla ve vážnější formě, mohla způsobili smrt;
• Jedná se o trvalé nebo významné postižení/neschopnost, tj. událost způsobí podstatné narušení schopnosti osoby vést běžné životní funkce;
• Vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci na lůžku;
• Je vrozená anomálie/vrozená vada;
• Je důležitá lékařská událost, na základě příslušného lékařského úsudku, která může ohrozit subjekt nebo subjekt může vyžadovat lékařský nebo chirurgický zákrok, aby se zabránilo jednomu z dalších výše uvedených výsledků.

5.2.1 Postupy pro hodnocení, zaznamenávání a hlášení SAE Všechny SAE musí být hlášeny faxem nebo elektronickým přenosem na lékařský monitor studie do 24 hodin po nástupu SAE (nebo po zjištění zkoušejícího o události). Lékařský monitor studie pak informuje PI studie o SAE do jednoho pracovního dne po obdržení zprávy z klinického pracoviště. Kromě toho musí klinické pracoviště hlásit úmrtí nebo život ohrožující událost telefonicky co nejdříve a do 24 hodin lékařskému monitoru studie.

SAE CRF musí být vyplněn a podepsán vyšetřovatelem místa. Všechny SAE musí být také zapsány do AE CRF (vyberte „vážné“).

FDA požaduje, aby všechny SAE, které jsou neočekávané a potenciálně související se studovaným lékem, byly písemně hlášeny FDA do 15 kalendářních dnů. SAE, které jsou neočekávané a souvisí se studovaným lékem, které splňují kritéria pro smrt nebo bezprostředně ohrožující život, také vyžadují, aby lékař studie oznámil FDA telefonicky, faxem nebo písemně co nejdříve, nejpozději však do 7 kalendářních dnů, s následnou písemnou zprávou do 15 kalendářních dnů. Lékařský monitor studie připraví urychlenou zprávu pro FDA a kopie budou distribuovány všem vyšetřovatelům na místě. Urychlené zprávy vloží zkoušející do Study Binder po obdržení. Vyšetřovatelé rovněž předají kopii všech urychlených hlášení svým místním vyšetřovacím kontrolním radám v souladu s místními směrnicemi.

5.2.2 Sledování SAE Všechny SAE budou sledovány až do vymizení, stabilizace nebo 7 dní po poslední dávce studovaného léčiva, podle toho, co nastane dříve.

5.3 Objem krve pro PK a bezpečnostní laboratorní testy

Objem vzorku krve bude minimalizován:

1. Většina hematologických a chemických laboratorních měření bude zaznamenávána z laboratoří čerpaných jako standardní péče. Jakékoli laboratoře potřebné pro protokol se započítají do celkového objemu krve pro studii.
2. Bude použito omezené schéma odběru vzorků PK, takže od každého subjektu pro analýzu PK nebude získáno více než 1,4 ml krve (7 vzorků).

6.0 Administrace

6.1 Ukončení studie Skupina pro bezpečnost dat se členy, kteří mají zkušenosti s biostatistikou, neonatologií, klinickou farmakologií a pediatrickým infekčním onemocněním, bude během studie monitorovat data na nežádoucí účinky, bezpečnost pacienta a potenciální toxicitu. Pokud se u dvou subjektů objeví neočekávaná SAE související se studovaným lékem, zastavíme registraci, abychom vyhodnotili údaje a bezpečnost přípravku v této populaci. Dr. Brian Smith (neonatolog) obdrží SAE a podle potřeby svolá ad hoc setkání bezpečnostní skupiny.

6.2 Testovací produkt

6.2.1 Popis hodnoceného produktu Tikarcillin-klavulanát je sterilní injekční antibakteriální kombinace sestávající z polosyntetického antibiotika tikarcilin disodná sůl a inhibitor β-laktamázy klavulanát draselný (draselná sůl kyseliny klavulanové) pro intravenózní podání. Tikarcilin je odvozen od základního penicilinového jádra, kyseliny 6-amino-penicilanové. Kyselina klavulanová se vyrábí fermentací Streptomyces clavuligerus. Je to β-laktam strukturálně příbuzný penicilinům a má schopnost inaktivovat širokou škálu β-laktamáz blokováním aktivních míst těchto enzymů.

6.3 Odpovědnost za léky Studijní lék poskytne místní lékárna.