Farmakokinetik og sikkerhed af Ticarcillin-clavulanat hos spædbørn

4.3 Procedurer ved besøg

4.3.1 Lægemiddeladministrationsprocedurer før undersøgelse (undersøgelsesdag 0)

Følgende procedurer vil blive gennemført før administration af studielægemidlet:

1. Indhent underskrevet og dateret informeret samtykke/HIPAA-samtykke
2. Indsaml demografiske data og sygehistorie
3. Udfør en fuldstændig fysisk undersøgelse
4. Indhent og registrer spædbarnsvægt og medicindoseringsvægt til beregning af passende studielægedosis, hvis den er forskellig fra den faktiske vægt
5. Registrer følgende laboratorier, hvis de er opnået inden for 72 timer før starten af ​​studielægemidlet. Brug laboratorieværdierne nærmest tilmelding, hvis der har været flere tests.

en. Hæmatologi: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential, blodpladetal b. Serumkemi: glucose, kreatinin, blodurinstofnitrogen, aspartattransaminaser (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium, totalt protein, albumin f. Registrer resultater af sterile kropsvæskekulturer (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske) opnået som standard klinisk behandling i de 72 timer forud for administration af studielægemidlet. Optag kun urinkulturer, hvis de er opnået ved steril kateterisation eller suprapubisk aspiration g. Dokumenter antimikrobielle stoffer og vasopressorer i de 72 timer før studiets lægemiddeladministration

4.3.2 Procedurer under studiets lægemiddeladministration (dag 1 til dag 2/3)

1. Registrer studiets lægemiddeltidspunkt for infusion - dette inkluderer start/stop tidspunkter for infusion og givet mængde
2. Registrer AE'er (afgjort og sandsynligvis relateret til undersøgelseslægemidlet) fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet
3. Registrer SAE'er fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet
4. Registrer alle samtidig administrerede antimikrobielle stoffer og vasopressorer
5. Saml blod til PK-analyse (se bilag 2)
6. Optag følgende laboratorier, hvis de er opnået inden for 72 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brug laboratorieværdierne tættest på slutningen af ​​denne 72 timers periode, hvis der har været flere tests

en. Hæmatologi: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential, blodpladetal b. Serumkemi: glucose, kreatinin, blodurinstofnitrogen, aspartattransaminaser (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total og direkte bilirubin, natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium, totalt protein, albumin. (* Et serumkreatinin skal registreres inden for (før eller efter) 72 timer efter den 1. dosis af undersøgelseslægemidlet) g. Registrer resultaterne af kulturer fra sterile kropsvæsker (blod, urin, cerebrospinalvæske, peritonealvæske eller enhver anden steril kropsvæske) som opnået efter plejestandard. Optag kun urinkulturer, hvis de opnås ved steril kateterisering eller suprapubisk aspiration

4.3.3 Procedurer efter undersøgelse af lægemiddeladministration (dag 3/4 til dag 9/10)

1. Registrer AE'er (afgjort og sandsynligvis relateret til undersøgelseslægemidlet) i 72 timer efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
2. Registrer SAE'er i 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

4.4 Protokolafvigelser Når en afvigelse fra protokollen anses for nødvendig for et individuelt spædbarn, skal investigator eller anden ansvarlig læge straks kontakte undersøgelses PI, medmindre en forsinkelse ville bringe forsøgspersonen i fare, således at der rettidigt kan træffes en beslutning om, hvorvidt spædbarnet skal tilmeldes eller fortsætte i undersøgelsen. Afvigelsen fra protokollen vil kun blive godkendt for det pågældende spædbarn. En beskrivelse af afvigelsen fra protokollen og årsagen(e) til den skal registreres på den relevante CRF. Derudover vil websteder overholde lokale IRB-rapporteringsregler for protokolafvigelser.

5.0 Sikkerhed

5.1 Uønskede hændelser

5.1.1 Definition af uønsket hændelse En AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse, såsom tegn, symptomer og/eller laboratoriefund samtidig med brugen af ​​et lægemiddel hos mennesker. AE'er omfatter forværring af eventuelle basislinjesymptomer. Hændelsen kan/kan ikke nødvendigvis have en årsagssammenhæng med administrationen af ​​lægemidlet. AE'er kan rapporteres af forsøgspersonen eller opdages af investigator eller anden kompetent observatør. Undersøgeren vil også evaluere enhver ændring i laboratorieværdier. Hvis investigator fastslår, at en laboratorieabnormitet er klinisk signifikant, betragtes den som en laboratorie-AE; hvis laboratorieværdiabnormiteten er i overensstemmelse med en aktuel diagnose, kan den dog dokumenteres i overensstemmelse hermed.

5.1.2 Bivirkninger i rapporteringsperioden (afgjort eller sandsynligvis relateret til undersøgelseslægemidlet) vil blive registreret fra tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 72 timer efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Alle SAE'er vil blive registreret fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelseslægemidlet 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Bivirkningsrapporteringsperioden forlænges ikke, hvis forsøgspersonerne fortsætter med ticarcillin-clavulanat efter de 6 doser af undersøgelseslægemidlet. Bivirkninger, der ikke er eller muligvis er relateret til undersøgelseslægemidlet, vil IKKE blive registreret.

5.1.3 Procedurer til vurdering, registrering og rapportering af AE'er Under hele undersøgelsens varighed vil investigator nøje overvåge hvert individ for kliniske tegn på lægemiddelintolerance og overvåge alle klinisk opnåede laboratorieværdier for laboratoriebevis for AE'er. Alle SAE'er vil blive rapporteret til undersøgelsens medicinske monitor inden for 24 timer. Beskrivelsen af ​​AE vil omfatte en beskrivelse af hændelsen, startdatoen, stopdatoen, intensiteten, hvis den var alvorlig, og forholdet til undersøgelseslægemidlet. Efterforskeren skal verificere disse oplysninger.

Intensiteten eller sværhedsgraden af ​​AE'er vil blive klassificeret som følger:

• Mild - bevidsthed om tegn eller symptom, men let tolereret. Forventes ikke at have en klinisk signifikant effekt på forsøgspersonens generelle helbred og velbefindende. Kræver sandsynligvis ikke lægehjælp
• Moderat - ubehag nok til at forårsage forstyrrelse af sædvanlig aktivitet eller påvirker klinisk status. Kan kræve medicinsk indgriben
• Alvorlig - invaliderende eller signifikant påvirker den kliniske status. Kræver sandsynligvis medicinsk intervention og/eller tæt opfølgning

AE'er, der øges i intensitet, vil blive registreret med en stopdato på AE CRF for den mildere AE svarende til den dato, hvor tilstanden forværredes. En ny AE med en startdato svarende til datoen for forværring vil derefter blive indberettet. Bivirkninger, der falder i sværhedsgrad, behøver ikke rapporteres på denne måde. Startdatoen vil være den dato, der er angivet ovenfor, og datoen for løsningen skal rapporteres som stopdatoen.

Efterforskeren er ansvarlig for at vurdere forholdet til undersøgelsesmedicin ved hjælp af følgende definitioner:

• Ikke relateret: En AE, der skyldes en allerede eksisterende sygdom eller brug af et andet lægemiddel, og som ikke er relateret til undersøgelseslægemidlet.
• Muligvis relateret: En AE, der har ringe eller ingen relation til undersøgelseslægemidlet, og der findes en mere sandsynlig alternativ årsag.
• Sandsynligvis relateret: En AE, der sandsynligvis er relateret til administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet og en alternativ årsag, der er mindre sandsynlig sammenlignet med undersøgelseslægemidlet.
• Bestemt relateret: En AE, der har et stærkt tidsmæssigt forhold til studielægemidlet. AE vil gentage sig ved fortsat eller gentagen brug af undersøgelseslægemidlet, og en anden årsag er usandsynlig eller mindre sandsynlig.

5.1.4 Opfølgning af AE'er AE'er vil blive fulgt indtil opløsning eller indtil stabilitet er opnået ved brug af god klinisk praksis.

5.2 Alvorlig uønsket hændelse

En SAE er defineret (21 Code of Federal Regulations del 312.32) som de AE'er, der opfylder et af følgende alvorlige udfaldskriterier:

• er dødelig
• Er livstruende, hvilket betyder, at forsøgspersonen efter efterforskerens opfattelse var i umiddelbar risiko for at dø af reaktionen, som den opstod, dvs. den omfatter ikke en reaktion, der, hvis den var opstået i en mere alvorlig form, kunne have forårsaget døden;
• Er et vedvarende eller betydeligt handicap/inhabilitet, dvs. begivenheden forårsager en væsentlig forstyrrelse af en persons evne til at udføre normale livsfunktioner;
• Kræver eller forlænger indlæggelse;
• Er en medfødt anomali/fødselsdefekt;
• Er en vigtig medicinsk hændelse, baseret på passende medicinsk bedømmelse, som kan bringe individet eller emnet i fare, kan det kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre et af de andre udfald ovenfor.

5.2.1 Procedurer for vurdering, registrering og rapportering af SAE'er Alle SAE'er skal rapporteres via telefax eller elektronisk transmission til undersøgelsens medicinske monitor inden for 24 timer efter SAE's begyndelse (eller investigatorens bevidsthed om hændelsen). Undersøgelsens medicinske monitor underretter derefter undersøgelsens PI af SAE inden for en arbejdsdag efter at have modtaget rapporten fra et klinisk sted. Derudover skal et klinisk sted rapportere et dødsfald eller en livstruende hændelse telefonisk så hurtigt som muligt og inden for 24 timer til undersøgelsens medicinske monitor.

En SAE CRF skal udfyldes og underskrives af stedets efterforsker. Alle SAE'er skal også indtastes i AE CRF (vælg "seriøs").

FDA kræver, at alle SAE'er, der er uventede og potentielt relateret til undersøgelsesmedicinen, skal rapporteres skriftligt til FDA inden for 15 kalenderdage. SAE'er, der er uventede og relateret til undersøgelseslægemidlet, der opfylder kriterierne for død eller umiddelbart livstruende, kræver også, at undersøgelsens medicinske monitor underretter FDA via telefon, fax eller skriftligt hurtigst muligt, men senest 7 kalenderdage, med en opfølgende skriftlig rapport inden for 15 kalenderdage. Undersøgelsens medicinske monitor vil udarbejde en fremskyndet rapport til FDA, og kopier vil blive distribueret til alle efterforskere på stedet. Fremskyndede rapporter vil blive lagt i undersøgelsesmappen af ​​investigator ved modtagelse. Efterforskerne vil også fremsende en kopi af alle fremskyndede rapporter til deres lokale undersøgelsesudvalg i overensstemmelse med lokale retningslinjer.

5.2.2 Opfølgning af SAE'er Alle SAE'er vil blive fulgt indtil opløsning, stabilisering eller 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, alt efter hvad der indtræffer først.

5.3 Blodvolumen til PK og sikkerhedslaboratorietest

Blodprøvevolumen vil blive minimeret ved:

1. De fleste af hæmatologi- og kemilaboratoriemålingerne vil blive registreret fra laboratorier, der er tegnet som standardbehandling. Eventuelle laboratorier, der er nødvendige for protokollen, vil tælle med i det samlede blodvolumen for undersøgelsen.
2. Der vil blive anvendt et begrænset PK-prøveskema, således at der ikke opnås mere end 1,4 mL blod (7 prøver) fra hvert individ til PK-analyse.

6.0 Administration

6.1 Afslutning af forsøg En datasikkerhedsgruppe med medlemmer, der har ekspertise inden for biostatistik, neonatologi, klinisk farmakologi og pædiatrisk infektionssygdom, vil overvåge dataene under undersøgelsen for AE'er, patientsikkerhed og potentiel toksicitet. Hvis to forsøgspersoner udvikler en uventet SAE relateret til undersøgelseslægemidlet, stopper vi tilmeldingen for at evaluere produktets data og sikkerhed i denne population. Dr. Brian Smith (neonatolog) vil modtage SAE'er og indkalde til ad hoc-møder i sikkerhedsgruppen efter behov.

6.2 Undersøgelsesprodukt

6.2.1 Beskrivelse af undersøgelsesprodukt Ticarcillin-clavulanat er en steril injicerbar antibakteriel kombination bestående af det semisyntetiske antibiotikum ticarcillin dinatrium og β-lactamasehæmmeren clavulanat kalium (kaliumsaltet af clavulansyre) til intravenøs administration. Ticarcillin er afledt af den grundlæggende penicillinkerne, 6-aminopenicillansyre. Clavulansyre produceres ved fermentering af Streptomyces clavuligerus. Det er en β-lactam strukturelt relateret til penicillinerne og har evnen til at inaktivere en lang række β-lactamaser ved at blokere de aktive steder af disse enzymer.

6.3 Lægemiddelansvar Studielægemidlet vil blive leveret af det lokale apotek.