Rola polimorfizmów w genie dektyny-1 w określaniu ryzyka kolonizacji i zakażenia drożdżakami u pacjentów w stanie krytycznym (Dectin-1)

Inwazyjne infekcje grzybicze są związane ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością nawet o 50% (1). Do połowy występuje u osób bez neutropenii; pacjentów w stanie krytycznym, a większość z nich jest spowodowana gatunkami Candida. W wielu randomizowanych badaniach kontrolowanych (RCT) oceniano profilaktykę przeciwgrzybiczą, głównie flukonazolem u pacjentów w stanie krytycznym, i przeprowadzono trzy systematyczne przeglądy tych RCT (2-4). Metaanalizy wykazały jednorodny wpływ profilaktyki przeciwgrzybiczej na ryzyko potwierdzonej infekcji, a niektóre sugerowały zmniejszenie śmiertelności. Jednak powszechne stosowanie leków przeciwgrzybiczych jest kosztowne, sprzyja oporności, powoduje przesunięcie gatunków patogennych w kierunku trudniejszych do leczenia infekcji i może wiązać się z działaniami niepożądanymi związanymi z lekami. Konieczne jest ustalenie metody identyfikacji pacjentów najbardziej narażonych na zakażenie grzybicze, a tym samym tych, którzy odniosą największe korzyści z profilaktyki przeciwgrzybiczej. Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka, w tym kolonizację, klasę/czas podawania antybiotyków, liczbę/lokalizację/czas trwania linii, całkowite żywienie pozajelitowe, supresję kwasu żołądkowego, posocznicę bakteryjną, powikłania pooperacyjne itp., ale żaden z nich nie pozwala dokładnie przewidzieć infekcji ani śmiertelności związanej z grzybicą. Biorąc pod uwagę, że czynniki ryzyka kolonizacji grzybiczej obejmują infekcję, posocznicę i stosowanie antybiotyków, informacje dotyczące współistniejącego niedoboru przeciwciał będą również gromadzone przy użyciu obliczanej globuliny (część rutynowych badań czynności wątroby) i immunoglobulin.

Ostatnie dowody sugerują, że grzyby mogą modulować i unikać odporności gospodarza oraz wykorzystywać cząsteczki powierzchniowe kodowane przez geny odpowiedzi immunologicznej, które umożliwiają im promowanie tolerancji ochronnej prowadzącej do kolonizacji i przetrwania (5). Genetyczna predyspozycja do infekcji może być związana z polimorfizmem niektórych z tych genów odpowiedzi immunologicznej. Wiele z tych polimorfizmów dotyczy pojedynczej różnicy tylko w jednym pojedynczym nukleotydzie w określonych pozycjach w sekwencji DNA. Te polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) są częstym zjawiskiem w ludzkim genomie, chociaż częstość ich występowania może się znacznie różnić w zależności od pochodzenia etnicznego lub geograficznego. Pojedynczy SNP może zmieniać zarówno wrodzoną, jak i nabytą odporność oraz zwiększać ryzyko inwazyjnej choroby grzybiczej.

Dektyna-1 jest receptorem lektynowym typu C, który odgrywa kluczową rolę w obronie gospodarza przed infekcją drożdżakową. Zidentyfikowano powszechny polimorfizm w genie kodującym dektynę-1, który wiąże się z funkcjonalnym defektem odpowiedzi immunologicznej i zwiększonym ryzykiem zakażenia drożdżakami (6). Dektyna-1 rozpoznaje ß-1,3-glukan na ścianach komórkowych i działa synergistycznie z receptorami toll-like (TLR) TLR2 i TLR4, promując odpowiedzi Th1 i Th17 w celu aktywacji przeciwgrzybiczej obrony gospodarza. Sugeruje się, że dektyna-1 odgrywa rolę zarówno w odporności, jak i tolerancji na infekcje grzybicze (7). Zidentyfikowano polimorfizm (Tyr238X) w eksonie 6 genu dektyny-1, który skutkuje wczesnym kodonem stop prowadzącym do utraty ostatnich 10 aminokwasów domeny zewnątrzkomórkowej i prowadzi do zmniejszonej zdolności wiązania. Uważa się, że ta mutacja występuje u około 14% populacji z częstością alleli wynoszącą 8% (8). Chociaż dane w populacjach Wielkiej Brytanii są ograniczone, heterozygotyczność tej mutacji została powiązana z nawracającymi infekcjami błon śluzowych i skóry oraz zwiększonymi wskaźnikami kolonizacji (6). Chociaż nie ustalono jeszcze związku z chorobą inwazyjną, kolonizacja jest głównym czynnikiem ryzyka, dlatego można postulować związek przyczynowy. Potrzebne są dalsze badania, aby to zbadać i opracować strategie profilaktyki i zapobiegawczego leczenia przeciwgrzybiczego. Badania przesiewowe tych pacjentów pod kątem polimorfizmu dektyny-1 nie tylko zbadają częstość alleli w populacji Wielkiej Brytanii i dostarczą informacji na temat tego SNP jako czynnika ryzyka infekcji grzybiczej, ale także umożliwią wbudowanie tego w oparty na regułach algorytm, który może identyfikować czynniki wysokiego ryzyka pacjentów, którzy odnieśliby korzyść z profilaktyki przeciwgrzybiczej i/lub celowanej diagnostyki molekularnej.

Związek między pierwotnym lub nabytym niedoborem odporności a podatnością na infekcje grzybicze jest również znany od dawna (9), a pomiar przeciwciał przeciwko Candida albicans jest stosowany jako test przesiewowy w kierunku humoralnego niedoboru odporności u pacjentów (10). Zaburzenia poziomów immunoglobulin nie były dokładnie badane u pacjentów w stanie krytycznym. Jednak dwa niewielkie badania obserwacyjne wykazały, że hipogammaglobulinemia występowała stosunkowo często u pacjentów ze wstrząsem septycznym przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii i wiązała się ze zwiększoną śmiertelnością (11, 12). Nie jest jednak jasne, czy jest to konsekwencja poważnej choroby, czy też predyspozycji niektórych osób, które czynią je bardziej podatnymi na zachorowanie. Obliczona globulina (białko całkowite - albumina) stanowi część testów czynności wątroby, które są rutynowo wykonywane w szpitalach i była stosowana w całej Walii do badań przesiewowych pod kątem wcześniej nierozpoznanych pierwotnych i wtórnych niedoborów odporności. Obliczoną globulinę można wykorzystać w ten sam sposób do identyfikacji pacjentów z niskim (<18 g/dl) poziomem immunoglobuliny podczas przyjęcia do szpitala lub intensywnej terapii. Zmiany w immunoglobulinach można następnie śledzić w trakcie krytycznej choroby za pomocą obliczonej globuliny i dodatkowej analizy przeprowadzonej u wybranych pacjentów w celu wykrycia bardziej subtelnych defektów odporności humoralnej.