Ruolo dei polimorfismi nel gene Dectin-1 nella determinazione del rischio di colonizzazione e infezione da candida nei pazienti critici (Dectin-1)

Le infezioni fungine invasive sono associate a un aumento dei tassi di morbilità e mortalità fino al 50% (1). Fino alla metà si verifica nei non neutropenici; pazienti in condizioni critiche e la maggior parte sono dovute a Candida spp. Numerosi studi randomizzati controllati (RCT) hanno valutato la profilassi antimicotica, prevalentemente con fluconazolo in pazienti critici e sono state eseguite tre revisioni sistematiche di questi RCT (2-4). Meta-analisi hanno dimostrato un effetto omogeneo della profilassi antimicotica sul rischio di infezione provata e alcune hanno suggerito una riduzione della mortalità. Tuttavia, l'uso diffuso di farmaci antifungini è costoso, promuove la resistenza, provoca uno spostamento delle specie patogene verso infezioni più difficili da trattare e può essere associato a eventi avversi correlati ai farmaci. È necessario stabilire un metodo per identificare i pazienti a maggior rischio di infezione fungina e quindi quelli che beneficeranno maggiormente della profilassi antimicotica. Sono stati identificati numerosi fattori di rischio tra cui colonizzazione, classe/durata degli antibiotici, numero/posizione/durata delle linee, nutrizione parenterale totale, soppressione dell'acidità gastrica, sepsi batterica, complicanze post-chirurgiche ecc., ma nessuno prevede con precisione l'infezione o la mortalità correlata ai funghi. Dato che i fattori di rischio per la colonizzazione fungina includono infezione, sepsi e uso di antibiotici, verranno raccolte anche informazioni sulla concomitante carenza di anticorpi utilizzando la globulina calcolata (parte dei test di funzionalità epatica di routine) e le immunoglobuline.

Prove recenti suggeriscono che i funghi possono modulare ed eludere l'immunità dell'ospite e utilizzare molecole di superficie codificate dai geni della risposta immunitaria che consentono loro di promuovere la tolleranza protettiva che porta alla colonizzazione e alla persistenza (5). La predisposizione genetica all'infezione può essere associata a polimorfismi in alcuni di questi geni della risposta immunitaria. Molti di questi polimorfismi si riferiscono a una singola differenza in un solo singolo nucleotide in posizioni definite nella sequenza del DNA. Questi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) sono eventi comuni all'interno del genoma umano sebbene la frequenza possa variare notevolmente a seconda del background etnico o geografico. Un singolo SNP può alterare sia l'immunità innata che quella adattativa e aumentare il rischio di malattia fungina invasiva.

Dectin-1 è un recettore della lectina di tipo C che svolge un ruolo centrale nella difesa dell'ospite contro l'infezione da candida. È stato identificato un comune polimorfismo nel gene che codifica per Dectin-1, associato a un difetto funzionale nella risposta immunitaria ea un aumentato rischio di infezione da candida (6). Dectin-1 riconosce il ß-1,3-glucano sulle pareti cellulari e si sinergizza con i recettori toll-like (TLR) TLR2 e TLR4 per promuovere le risposte Th1 e Th17 per attivare la difesa dell'ospite antimicotico. Si suggerisce che Dectin-1 abbia un ruolo sia nella resistenza che nella tolleranza alle infezioni fungine (7). È stato identificato un polimorfismo (Tyr238X) nell'esone 6 del gene Dectin-1, che si traduce in un codone di stop precoce che porta alla perdita degli ultimi 10 aminoacidi del dominio extracellulare, e porta a una ridotta capacità di legame. Si ritiene che questa mutazione sia presente in circa il 14% della popolazione con una frequenza allelica dell'8% (8). Sebbene i dati nelle popolazioni del Regno Unito siano limitati, l'eterozigosi per questa mutazione è stata collegata a ricorrenti infezioni mucocutanee da candida e a tassi di colonizzazione aumentati (6). Sebbene non sia stato ancora stabilito alcun legame con la malattia invasiva, la colonizzazione è un importante fattore di rischio e quindi si può postulare un nesso causale. Sono necessari ulteriori studi per indagare su questo e informare le strategie per la profilassi e il trattamento antimicotico preventivo. Lo screening di questi pazienti per il polimorfismo di Dectin-1 non solo indagherà la frequenza allelica in una popolazione del Regno Unito e fornirà informazioni su questo SNP come fattore di rischio per l'infezione fungina, ma consentirà anche di integrarlo in un algoritmo basato su regole in grado di identificare ad alto rischio pazienti che trarrebbero beneficio dalla profilassi antimicotica e/o dalla diagnostica molecolare mirata.

Anche l'associazione tra immunodeficienza primaria o acquisita e suscettibilità alle infezioni fungine è stata a lungo riconosciuta (9) e la misurazione degli anticorpi contro la Candida albicans è stata utilizzata come test di screening per l'immunodeficienza umorale nei pazienti (10). Le perturbazioni dei livelli di immunoglobuline non sono state ampiamente studiate nei pazienti critici. Tuttavia, due piccoli studi osservazionali hanno dimostrato che l'ipogammaglobulinemia era relativamente comune nei pazienti con shock settico al momento del ricovero in terapia intensiva ed era associata ad un aumento della mortalità (11, 12). Tuttavia, non è chiaro se questa sia una conseguenza di una malattia critica o una predisposizione in alcuni individui che li renda più suscettibili alla malattia critica. La globulina calcolata (proteine ​​totali - albumina) fa parte dei test di funzionalità epatica che vengono eseguiti di routine in ospedale ed è stata utilizzata in tutto il Galles per lo screening di immunodeficienza primaria e secondaria precedentemente non diagnosticata. La globulina calcolata può essere utilizzata allo stesso modo per identificare i pazienti con bassi livelli di immunoglobuline (<18 g/dl) all'ospedale o al ricovero in terapia intensiva. I cambiamenti nell'immunoglobulina possono quindi essere monitorati durante la malattia critica utilizzando la globulina calcolata e analisi aggiuntive eseguite in pazienti selezionati per difetti più sottili nell'immunità umorale.