Polymorfismernas roll i Dectin-1-genen för att fastställa risken för Candida-kolonisering och infektion hos kritiskt sjuka patienter (Dectin-1)

Invasiva svampinfektioner är förknippade med ökad sjuklighet och dödlighet så hög som 50 % (1). Upp till hälften förekommer i icke-neutropena; kritiskt sjuka patienter och majoriteten beror på Candida-arter. Ett antal randomiserade kontrollerade studier (RCT) har utvärderat antisvampprofylax, främst med flukonazol hos kritiskt sjuka patienter och tre systematiska genomgångar av dessa RCT har utförts (2-4). Metaanalyser visade en homogen effekt av svampdödande profylax på risken för påvisad infektion och vissa antydde en minskning av dödligheten. Utbredd användning av antisvampläkemedel är dock dyr, främjar resistens, orsakar en förskjutning av patogena arter mot svårare att behandla infektioner och kan vara associerad med läkemedelsrelaterade biverkningar. Det är nödvändigt att etablera en metod för att identifiera patienter med störst risk för svampinfektion och därmed de som kommer att ha störst nytta av antisvampprofylax. Många riskfaktorer har identifierats inklusive kolonisering, klass/varaktighet av antibiotika, antal/plats/varaktighet av linjer, total parenteral nutrition, magsyrasuppression, bakteriell sepsis, postoperativa komplikationer etc, men ingen förutsäger exakt infektion eller svamprelaterad dödlighet. Med tanke på riskfaktorerna för svampkolonisering inkluderar infektion, sepsis och antibiotikaanvändning, kommer information om samtidig antikroppsbrist också att samlas in med hjälp av beräknat globulin (en del av rutinmässig leverfunktionstestning) och immunglobuliner.

Nya bevis tyder på att svampar kan modulera och undvika värdimmunitet och använda ytmolekyler som kodas för av immunsvarsgener som gör det möjligt för dem att främja skyddande tolerans som leder till kolonisering och persistens (5). Genetisk predisposition för infektion kan vara associerad med polymorfismer i vissa av dessa immunsvarsgener. Många av dessa polymorfismer relaterar till en enda skillnad i endast en enda nukleotid vid definierade positioner i DNA-sekvensen. Dessa singelnukleotidpolymorfismer (SNP) är vanliga förekomster inom det mänskliga genomet även om frekvensen kan variera markant beroende på etnisk eller geografisk bakgrund. En enda SNP kan förändra både medfödd och adaptiv immunitet och öka risken för invasiv svampsjukdom.

Dectin-1 är en C-typ lektinreceptor som spelar en central roll i värdens försvar mot candidainfektion. En vanlig polymorfism i genen som kodar för Dectin-1 har identifierats och är associerad med en funktionell defekt i immunsvaret och ökad risk för candidalinfektion (6). Dectin-1 känner igen ß-1,3-glukanen på cellväggarna och samverkar med tollliknande receptorer (TLR) TLR2 och TLR4 för att främja Th1- och Th17-svar för att aktivera värdförsvar mot svamp. Det föreslås att Dectin-1 har en roll i både resistens och tolerans mot svampinfektion (7). En polymorfism (Tyr238X) i exon 6 av Dectin-1-genen, som resulterar i ett tidigt stoppkodon som leder till förlusten av de sista 10 aminosyrorna i den extracellulära domänen, har identifierats och leder till minskad bindningskapacitet. Denna mutation tros finnas i cirka 14 % av befolkningen med en allelfrekvens på 8 % (8). Även om data i brittiska populationer är begränsade, har heterozygositet för denna mutation kopplats till återkommande mukokutan candidalinfektion och ökade kolonisationshastigheter (6). Även om inget samband med invasiv sjukdom har fastställts ännu, är kolonisering en viktig riskfaktor och därför kan ett orsakssamband postuleras. Fler studier behövs för att undersöka detta och informera om strategier för profylax och förebyggande behandling mot svamp. Screening av dessa patienter för Dectin-1 polymorfism kommer inte bara att undersöka allelfrekvensen i en brittisk befolkning och ge information om denna SNP som en riskfaktor för svampinfektion utan också göra det möjligt att bygga in detta i en regelbaserad algoritm som kan identifiera högrisk patienter som skulle ha nytta av antisvampprofylax och/eller riktad molekylär diagnostik.

Sambandet mellan primär eller förvärvad immunbrist och känslighet för svampinfektion har också länge varit känt (9) och mätning av antikroppar mot Candida albicans har använts som ett screeningtest för humoral immunbrist hos patienter (10). Störningar av immunglobulinnivåer har inte studerats i stor omfattning hos kritiskt sjuka patienter. Två små observationsstudier visade dock att hypogammaglobulinemi var relativt vanligt hos patienter med septisk chock vid inläggning på intensivvård och var associerad med ökad mortalitet (11 12). Det är dock oklart om detta är en konsekvens av kritisk sjukdom eller en predisposition hos vissa individer som gör dem mer mottagliga för kritisk sjukdom. Beräknat globulin (totalt protein - albumin) utgör en del av leverfunktionstesterna som rutinmässigt utförs på sjukhus och har använts i hela Wales för att screena för tidigare odiagnostiserad primär och sekundär immunbrist. Beräknat globulin kan användas på samma sätt för att identifiera patienter med låga (<18g/dl) immunglobulinnivåer på sjukhus eller intensivvårdsinläggning. Förändringar i immunglobulin kan sedan spåras under kritisk sjukdom med det beräknade globulinet och ytterligare analys utförd på utvalda patienter för mer subtila defekter i humoral immunitet.