Rollen til polymorfismer i Dectin-1-genet for å bestemme risikoen for Candida-kolonisering og infeksjon hos kritisk syke pasienter (Dectin-1)

Invasive soppinfeksjoner er assosiert med økt morbiditet og dødelighet så høye som 50 % (1). Opptil halvparten forekommer i ikke-nøytropene; kritisk syke pasienter og de fleste skyldes Candida-arter. En rekke randomiserte kontrollerte studier (RCT) har evaluert antifungal profylakse, hovedsakelig med flukonazol hos kritisk syke pasienter, og det er utført tre systematiske oversikter av disse RCT-ene (2-4). Metaanalyser viste en homogen effekt av anti-soppprofylakse på risikoen for påvist infeksjon og noen antydet en reduksjon i dødelighet. Imidlertid er utbredt bruk av soppdrepende legemidler dyrt, fremmer resistens, forårsaker et skifte i patogene arter mot vanskeligere å behandle infeksjoner og kan være assosiert med uønskede legemiddelrelaterte hendelser. Det er nødvendig å etablere en metode for å identifisere pasienter med størst risiko for soppinfeksjon og dermed de som vil ha mest nytte av anti-soppprofylakse. Tallrike risikofaktorer er identifisert, inkludert kolonisering, klasse/varighet av antibiotika, antall/plassering/varighet av linjer, total parenteral ernæring, magesyresuppresjon, bakteriell sepsis, postkirurgiske komplikasjoner osv., men ingen forutsier nøyaktig infeksjon eller sopprelatert dødelighet. Gitt risikofaktorene for soppkolonisering inkluderer infeksjon, sepsis og antibiotikabruk, vil informasjon om samtidig antistoffmangel også samles inn ved å bruke beregnet globulin (en del av rutinemessig leverfunksjonstesting) og immunglobuliner.

Nyere bevis tyder på at sopp kan modulere og unngå vertsimmunitet og bruke overflatemolekyler kodet for av immunresponsgener som gjør dem i stand til å fremme beskyttende toleranse som fører til kolonisering og utholdenhet (5). Genetisk disposisjon for infeksjon kan være assosiert med polymorfismer i noen av disse immunresponsgenene. Mange av disse polymorfismene relaterer seg til en enkelt forskjell i bare ett enkelt nukleotid ved definerte posisjoner i DNA-sekvensen. Disse enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) er vanlige forekomster i det menneskelige genomet, selv om frekvensen kan variere markant i henhold til etnisk eller geografisk bakgrunn. En enkelt SNP kan endre både medfødt og adaptiv immunitet og øke risikoen for invasiv soppsykdom.

Dectin-1 er en C-type lektinreseptor som spiller en sentral rolle i vertens forsvar mot candidalinfeksjon. En vanlig polymorfisme i genet som koder for Dectin-1 er identifisert og er assosiert med en funksjonell defekt i immunresponsen og økt risiko for candidalinfeksjon (6). Dectin-1 gjenkjenner ß-1,3-glukanet på celleveggene og synergiserer med tolllignende reseptorer (TLR) TLR2 og TLR4 for å fremme Th1- og Th17-responser for å aktivere anti-fungal vertsforsvar. Det antydes at Dectin-1 har en rolle i både resistens og toleranse mot soppinfeksjon (7). En polymorfisme (Tyr238X) i ekson 6 av Dectin-1-genet, som resulterer i et tidlig stoppkodon som fører til tap av de siste 10 aminosyrene i det ekstracellulære domenet, er identifisert og fører til redusert bindingskapasitet. Denne mutasjonen antas å være tilstede i rundt 14 % av befolkningen med en allelfrekvens på 8 % (8). Selv om data i britiske populasjoner er begrenset, har heterozygositet for denne mutasjonen vært knyttet til tilbakevendende mukokutan candidalinfeksjon og økte koloniseringsrater (6). Selv om det ikke er etablert noen sammenheng med invasiv sykdom ennå, er kolonisering en viktig risikofaktor, og det kan derfor postuleres en årsakssammenheng. Flere studier er nødvendig for å undersøke dette og informere om strategier for profylakse og forebyggende soppbehandling. Screening av disse pasientene for Dectin-1 polymorfisme vil ikke bare undersøke allelfrekvens i en britisk populasjon og gi informasjon om denne SNP som en risikofaktor for soppinfeksjon, men også muliggjøre at dette bygges inn i en regelbasert algoritme som kan identifisere høyrisiko. pasienter som vil ha nytte av anti-soppprofylakse og/eller målrettet molekylær diagnostikk.

Sammenhengen mellom primær eller ervervet immunsvikt og mottakelighet for soppinfeksjon har også lenge vært anerkjent (9) og måling av antistoffer mot Candida albicans har blitt brukt som en screeningtest for humoral immunsvikt hos pasienter (10). Forstyrrelser av immunoglobulinnivåer har ikke blitt grundig studert hos kritisk syke pasienter. To små observasjonsstudier viste imidlertid at hypogammaglobulinemi var relativt vanlig hos pasienter med septisk sjokk ved innleggelse til kritisk behandling og var assosiert med økt dødelighet (11 12). Det er imidlertid uklart om dette er en konsekvens av kritisk sykdom eller en disposisjon hos enkelte individer som gjør dem mer utsatt for kritisk sykdom. Kalkulert globulin (totalt protein - albumin) utgjør en del av leverfunksjonstestene som rutinemessig utføres på sykehus og har blitt brukt i hele Wales for å screene for tidligere udiagnostisert primær og sekundær immunsvikt. Kalkulert globulin kan brukes på samme måte for å identifisere pasienter med lave (<18g/dl) immunglobulinnivåer på sykehus eller akuttmottak. Endringer i immunglobulin kan deretter spores gjennom kritisk sykdom ved å bruke det beregnede globulinet og tilleggsanalyse utført hos utvalgte pasienter for mer subtile defekter i humoral immunitet.