Papel dos Polimorfismos no Gene Dectina-1 na Determinação do Risco de Colonização e Infecção por Candida em Pacientes Críticos (Dectin-1)

Infecções fúngicas invasivas estão associadas a taxas aumentadas de morbidade e mortalidade de até 50% (1). Até metade ocorre em não neutropênicos; pacientes gravemente enfermos e a maioria é devida a espécies de Candida. Vários ensaios clínicos randomizados (RCTs) avaliaram a profilaxia antifúngica, predominantemente com fluconazol em pacientes criticamente enfermos e três revisões sistemáticas desses RCTs foram realizadas (2-4). Metanálises demonstraram efeito homogêneo da profilaxia antifúngica sobre o risco de infecção comprovada e algumas sugeriram redução da mortalidade. No entanto, o uso generalizado de medicamentos antifúngicos é caro, promove resistência, causa uma mudança nas espécies patogênicas para infecções mais difíceis de tratar e pode estar associado a eventos adversos relacionados a medicamentos. É necessário estabelecer um método para identificar os pacientes com maior risco de infecção fúngica e, portanto, aqueles que mais se beneficiarão da profilaxia antifúngica. Numerosos fatores de risco foram identificados, incluindo colonização, classe/duração dos antibióticos, número/localização/duração das linhas, nutrição parenteral total, supressão do ácido gástrico, sepse bacteriana, complicações pós-cirúrgicas, etc. Dado que os fatores de risco para colonização fúngica incluem infecção, sepse e uso de antibióticos, informações sobre a deficiência concomitante de anticorpos também serão coletadas usando globulina calculada (parte do teste de função hepática de rotina) e imunoglobulinas.

Evidências recentes sugerem que os fungos podem modular e evadir a imunidade do hospedeiro e usar moléculas de superfície codificadas por genes de resposta imune que os permitem promover tolerância protetora levando à colonização e persistência (5). A predisposição genética à infecção pode estar associada a polimorfismos em alguns desses genes da resposta imune. Muitos desses polimorfismos referem-se a uma única diferença em apenas um único nucleotídeo em posições definidas na sequência de DNA. Esses polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) são ocorrências comuns no genoma humano, embora a frequência possa variar acentuadamente de acordo com a origem étnica ou geográfica. Um único SNP pode alterar a imunidade inata e adaptativa e aumentar o risco de doença fúngica invasiva.

A dectina-1 é um receptor de lectina do tipo C que desempenha um papel central na defesa do hospedeiro contra a infecção por Candida. Um polimorfismo comum no gene que codifica a Dectina-1 foi identificado e está associado a um defeito funcional na resposta imune e aumento do risco de infecção por Candida (6). A dectina-1 reconhece o ß-1,3-glucano nas paredes celulares e sinergiza com os receptores toll-like (TLRs) TLR2 e TLR4 para promover respostas Th1 e Th17 para ativar a defesa antifúngica do hospedeiro. Sugere-se que a Dectina-1 tenha um papel tanto na resistência quanto na tolerância à infecção fúngica (7). Foi identificado um polimorfismo (Tyr238X) no exon 6 do gene Dectina-1, que resulta em um stop códon precoce levando à perda dos últimos 10 aminoácidos do domínio extracelular, levando à diminuição da capacidade de ligação. Acredita-se que esta mutação esteja presente em cerca de 14% da população com uma frequência alélica de 8% (8). Embora os dados nas populações do Reino Unido sejam limitados, a heterozigosidade para esta mutação tem sido associada à infecção mucocutânea recorrente por Candida e ao aumento das taxas de colonização (6). Embora nenhuma ligação com a doença invasiva tenha sido estabelecida ainda, a colonização é um importante fator de risco e, portanto, uma relação causal pode ser postulada. Mais estudos são necessários para investigar isso e informar estratégias para profilaxia e tratamento antifúngico preventivo. A triagem desses pacientes para o polimorfismo Dectina-1 não apenas investigará a frequência alélica em uma população do Reino Unido e fornecerá informações sobre esse SNP como um fator de risco para infecção fúngica, mas também permitirá que isso seja incorporado a um algoritmo baseado em regras que pode identificar alto risco pacientes que se beneficiariam da profilaxia antifúngica e/ou diagnóstico molecular direcionado.

A associação entre imunodeficiência primária ou adquirida e suscetibilidade à infecção fúngica também é reconhecida há muito tempo (9) e a medição de anticorpos para Candida albicans tem sido usada como um teste de triagem para imunodeficiência humoral em pacientes (10). As perturbações dos níveis de imunoglobulinas não foram extensivamente estudadas em pacientes gravemente enfermos. No entanto, dois pequenos estudos observacionais demonstraram que a hipogamaglobulinemia era relativamente comum em pacientes com choque séptico na admissão em terapia intensiva e estava associada ao aumento da mortalidade (11 12). No entanto, não está claro se isso é consequência de uma doença crítica ou uma predisposição em alguns indivíduos que os torna mais suscetíveis à doença crítica. A globulina calculada (proteína total - albumina) faz parte dos testes de função hepática que são realizados rotineiramente no hospital e tem sido usada em todo o País de Gales para rastrear imunodeficiência primária e secundária não diagnosticada anteriormente. A globulina calculada pode ser utilizada da mesma forma para identificar pacientes com níveis baixos de imunoglobulina (<18g/dl) no hospital ou internação em terapia intensiva. Alterações na imunoglobulina podem então ser rastreadas durante a doença crítica usando a globulina calculada e análises adicionais realizadas em pacientes selecionados para defeitos mais sutis na imunidade humoral.