Dectin-1 基因多态性在确定危重患者念珠菌定植和感染风险中的作用 (Dectin-1)

侵袭性真菌感染与高达 50% 的发病率和死亡率增加有关 (1)。 多达一半发生在非中性粒细胞减少症中；危重病人和大多数是由于念珠菌属。 许多随机对照试验 (RCT) 已经评估了抗真菌预防，主要是在危重患者中使用氟康唑，并且已经对这些 RCT 进行了三项系统评价 (2-4)。 荟萃分析表明，抗真菌药物预防对已证实感染的风险具有均匀影响，有些还表明死亡率降低。 然而，抗真菌药物的广泛使用是昂贵的，会促进耐药性，导致致病菌种向更难治疗的感染转变，并可能与药物相关的不良事件有关。 有必要建立一种方法来识别真菌感染风险最大的患者，从而确定那些将从抗真菌预防中获益最多的患者。 已经确定了许多风险因素，包括定植、抗生素的类别/持续时间、线路的数量/位置/持续时间、全胃肠外营养、胃酸抑制、细菌性败血症、手术后并发症等，但没有一个能准确预测感染或真菌相关死亡率。 鉴于真菌定植的风险因素包括感染、败血症和抗生素的使用，还将使用计算球蛋白（常规肝功能测试的一部分）和免疫球蛋白收集有关伴随抗体缺乏的信息。

最近的证据表明真菌可以调节和逃避宿主免疫并使用由免疫反应基因编码的表面分子，使它们能够促进保护性耐受，从而导致定植和持久存在 (5)。 感染的遗传易感性可能与其中一些免疫反应基因的多态性有关。 这些多态性中的许多与 DNA 序列中确定位置处仅一个单核苷酸的单一差异有关。 这些单核苷酸多态性 (SNP) 在人类基因组中很常见，尽管频率可能因种族或地理背景而有显着差异。 单个 SNP 可能会改变先天免疫和适应性免疫，并增加侵袭性真菌病的风险。

Dectin-1 是一种 C 型凝集素受体，在宿主防御念珠菌感染中起着核心作用。 Dectin-1 基因编码中的一个常见多态性已被识别，它与免疫反应的功能缺陷和念珠菌感染风险增加有关 (6)。 Dectin-1 识别细胞壁上的 ß-1,3-葡聚糖，并与 Toll 样受体 (TLR) TLR2 和 TLR4 协同作用，促进 Th1 和 Th17 反应，从而激活抗真菌宿主防御。 表明 Dectin-1 在抗真菌感染和耐受真菌感染方面均具有作用 (7)。 Dectin-1 基因外显子 6 中的多态性 (Tyr238X) 导致早期终止密码子导致细胞外域最后 10 个氨基酸的丢失，已被鉴定并导致结合能力降低。 这种突变被认为存在于大约 14% 的人群中，等位基因频率为 8% (8)。 尽管英国人群的数据有限，但这种突变的杂合性与反复发生的皮肤粘膜念珠菌感染和定植率增加有关 (6)。 虽然尚未确定与侵袭性疾病的联系，但定植是一个主要的风险因素，因此可以假定存在因果关系。 需要更多的研究来调查这一点，并为预防和先发制人的抗真菌治疗策略提供信息。 筛查这些患者的 Dectin-1 多态性不仅会调查英国人群中的等位基因频率并提供有关此 SNP 的信息作为真菌感染的风险因素，而且还可以将其构建到基于规则的算法中，该算法可以识别高风险将从抗真菌预防和/或靶向分子诊断中受益的患者。

原发性或获得性免疫缺陷与真菌感染易感性之间的关联也早已得到认可 (9)，并且白色念珠菌抗体的测量已被用作患者体液免疫缺陷的筛查试验 (10)。 尚未在重症患者中广泛研究免疫球蛋白水平的扰动。 然而，两项小型观察性研究表明，低丙种球蛋白血症在接受重症监护的感染性休克患者中相对常见，并且与死亡率增加有关 (11-12)。 然而，尚不清楚这是危重疾病的结果，还是某些人更容易患危重疾病的倾向。 计算出的球蛋白（总蛋白 - 白蛋白）构成医院常规进行的肝功能测试的一部分，并已在全威尔士范围内用于筛查以前未确诊的原发性和继发性免疫缺陷。 计算出的球蛋白可以同样的方式用于识别入院或重症监护时免疫球蛋白水平低 (<18g/dl) 的患者。 然后可以使用计算出的球蛋白和在选定患者中进行的额外分析来跟踪整个危重疾病中免疫球蛋白的变化，以发现更细微的体液免疫缺陷。