A dectin-1 gén polimorfizmusainak szerepe a Candida kolonizáció és fertőzés kockázatának meghatározásában kritikus állapotú betegeknél (Dectin-1)

Az invazív gombás fertőzések akár 50%-os megnövekedett megbetegedési és mortalitási arányokkal járnak (1). Legfeljebb fele fordul elő nem neutropéniában; kritikus állapotú betegek, és többségük a Candida fajoknak köszönhető. Számos randomizált kontrollált vizsgálat (RCT) értékelte a gombaellenes profilaxist, túlnyomórészt flukonazollal kritikus állapotú betegeknél, és három szisztematikus áttekintést végeztek ezekről az RCT-kről (2-4). A metaanalízisek kimutatták a gombaellenes profilaxis homogén hatását a bizonyított fertőzés kockázatára, és egyesek a mortalitás csökkenését javasolták. A gombaellenes szerek széles körben elterjedt alkalmazása azonban drága, elősegíti a rezisztenciát, a kórokozó fajok eltolódását okozza a nehezebben kezelhető fertőzések felé, és a gyógyszerekkel kapcsolatos nemkívánatos eseményekkel járhat. Meg kell határozni egy módszert a gombás fertőzés legnagyobb kockázatának kitett betegek azonosítására, és így azok azonosítására, akik a legtöbb hasznot húzzák a gombaellenes profilaxisból. Számos kockázati tényezőt azonosítottak, beleértve a kolonizációt, az antibiotikumok osztályát/időtartamát, a vonalak számát/helyét/tartamát, a teljes parenterális táplálást, a gyomorsav-elnyomást, a bakteriális szepszist, a műtét utáni szövődményeket stb., de egyik sem jósolja meg pontosan a fertőzést vagy a gombás eredetű mortalitást. Tekintettel arra, hogy a gombák megtelepedésének kockázati tényezői közé tartozik a fertőzés, a szepszis és az antibiotikum-használat, az egyidejű antitest-hiányra vonatkozó információkat is gyűjtik a számított globulin (a rutin májfunkciós vizsgálat része) és immunglobulinok felhasználásával.

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a gombák képesek módosítani és elkerülni a gazdaszervezet immunitását, és olyan felszíni molekulákat használhatnak, amelyeket az immunválasz gének kódolnak, és amelyek lehetővé teszik számukra a protektív tolerancia elősegítését, ami kolonizációhoz és perzisztenciához vezet (5). A fertőzésre való genetikai hajlam összefüggésbe hozható ezen immunválasz gének polimorfizmusával. Ezen polimorfizmusok közül sok a DNS-szekvencia meghatározott pozícióiban csak egyetlen nukleotid egyetlen különbségére vonatkozik. Ezek az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) gyakori előfordulások az emberi genomban, bár gyakoriságuk etnikai vagy földrajzi háttértől függően jelentősen változhat. Egyetlen SNP megváltoztathatja mind a veleszületett, mind az adaptív immunitást, és növelheti az invazív gombás betegségek kockázatát.

A dektin-1 egy C-típusú lektinreceptor, amely központi szerepet játszik a gazdaszervezet candida fertőzés elleni védekezésében. A Dectin-1-et kódoló génben egy gyakori polimorfizmust azonosítottak, amely az immunválasz funkcionális hibájával és a candida fertőzés fokozott kockázatával jár (6). A Dectin-1 felismeri a ß-1,3-glükánt a sejtfalon, és szinergiát alkot a TLR2 és TLR4 toll-like receptorokkal (TLR-ekkel), hogy elősegítse a Th1 és Th17 válaszokat, és aktiválja a gombaellenes gazdaszervezet védelmét. Feltételezik, hogy a Dectin-1 szerepet játszik a gombás fertőzésekkel szembeni rezisztenciában és toleranciában (7). A Dectin-1 gén 6. exonjában egy polimorfizmust (Tyr238X), amely egy korai stopkodont eredményez, ami az extracelluláris domén utolsó 10 aminosavának elvesztéséhez vezet, és csökkent kötőképességhez vezet. Ez a mutáció a populáció körülbelül 14%-ában van jelen, 8%-os allélgyakorisággal (8). Noha az Egyesült Királyság populációira vonatkozó adatok korlátozottak, ennek a mutációnak a heterozigóta jellege a visszatérő mucocutan candida fertőzéshez és a megnövekedett kolonizációs arányhoz kapcsolódik (6). Bár az invazív betegséggel való összefüggést még nem állapították meg, a kolonizáció jelentős kockázati tényező, így ok-okozati összefüggés feltételezhető. További vizsgálatokra van szükség ennek kivizsgálásához, valamint a profilaxis és a megelőző gombaellenes kezelés stratégiáinak megismeréséhez. Ezeknek a betegeknek a Dectin-1 polimorfizmusra való szűrése nemcsak az allélgyakoriságot vizsgálja az Egyesült Királyság populációjában, és információkat szolgáltat erről az SNP-ről, mint a gombás fertőzés kockázati tényezőjéről, hanem lehetővé teszi, hogy ezt beépítsék egy szabályalapú algoritmusba, amely képes azonosítani a magas kockázatot. betegek, akiknek előnyös lenne a gombaellenes profilaxis és/vagy a célzott molekuláris diagnosztika.

Az elsődleges vagy szerzett immunhiány és a gombás fertőzésekre való hajlam közötti összefüggést szintén régóta felismerték (9), és a Candida albicans elleni antitestek mérését a humorális immunhiány szűrővizsgálataként használták betegeknél (10). Az immunglobulinszintek perturbációit nem vizsgálták alaposan kritikus állapotú betegeknél. Két kis megfigyeléses vizsgálat azonban azt mutatta, hogy a hypogammaglobulinémia viszonylag gyakori volt a kritikus ellátásra kerülő szeptikus sokkban szenvedő betegeknél, és ezzel összefüggésben megnövekedett a mortalitás (11 12). Nem világos azonban, hogy ez egy kritikus betegség következménye, vagy egyes egyénekben olyan hajlam, amely hajlamosabbá teszi őket a kritikus betegségekre. A kalkulált globulin (összes fehérje – albumin) a kórházban rutinszerűen elvégzett májfunkciós tesztek részét képezi, és Wales-ben használták a korábban nem diagnosztizált elsődleges és másodlagos immunhiány szűrésére. A kiszámított globulin ugyanúgy felhasználható az alacsony (<18 g/dl) immunglobulinszintű betegek azonosítására a kórházi vagy a kritikus ellátás során. Az immunglobulin változásai ezután a kritikus betegség teljes időtartama alatt nyomon követhetők a kiszámított globulin és a kiválasztott betegeken végzett kiegészítő elemzés segítségével a humorális immunitás finomabb hibáira.