Nelfinawir i lenalidomid/deksametazon w postępującym szpiczaku mnogim

Tło choroby:

MM to guz z komórek plazmatycznych. Stanowiło to około 20 180 nowych przypadków raka i 11 170 zgonów w Stanach Zjednoczonych w 2010 roku. Przy częstości występowania wynoszącej 23 na 100 000 osób, MM jest chorobą sierocą (częstość występowania <5:10 000). Mediana wieku w chwili rozpoznania wynosi 60-65 lat. Chociaż MM pozostaje nieuleczalny, w ciągu ostatnich trzech dekad osiągnięto bezprecedensowy wzrost przeżywalności. Przeżycie uległo poprawie głównie u młodszych pacjentów w wieku poniżej 65 lat wraz z pojawieniem się terapii melfalanem w dużych dawkach, a następnie autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT). W ciągu ostatnich 10 lat wprowadzenie nowych terapii, takich jak talidomid, lenalidomid i bortezomib, jeszcze bardziej poprawiło przeżycie całkowite. Jednak wszyscy pacjenci ostatecznie nawracają i będą wymagać terapii ratunkowych.

Tło terapii:

Głównym kryterium wyboru leczenia pierwszego rzutu jest kwalifikacja chorego do wysokodawkowej chemioterapii melfalanem i następnie ASCT. Pacjenci niekwalifikujący się do tego leczenia z powodu zaawansowanego wieku, chorób współistniejących lub złego stanu sprawności są rutynowo leczeni skojarzeniem melfalanu, prednizonu i nowego leku, takiego jak talidomid, bortezomib lub lenalidomid. Obecnie u pacjentów nastąpi nawrót z pierwszej linii terapii średnio po 2-3 latach od rozpoznania. Osiągnięcie prawie całkowitej remisji i utrzymanie resztkowej masy guza pod kontrolą jest uważane za podstawę obecnego leczenia szpiczaka mnogiego.

Leczenie szpiczaka nawrotowego/opornego na leczenie opiera się na dwu- lub trzykrotnych kombinacjach z nowym środkiem, takim jak lenalidomid lub bortezomib z deksametazonem i/lub lekami cytotoksycznymi, takimi jak alkilatory i antracykliny. Wybór schematu leczenia w przypadku nawrotu zależy od leczenia pierwszego rzutu oraz chorób współistniejących związanych z chorobą lub terapią. Chociaż dzięki nowym lekom pacjenci mogą osiągnąć długotrwałe remisje, MM pozostaje chorobą przewlekłą. Pacjenci zawsze będą nawracać lub staną się oporni na leczenie drugiego i późniejszego rzutu. Dlatego potrzebne są nowe opcje leczenia pacjentów z późnej linii.

Zgłoszono, że połączenie lenalidomidu i bortezomibu wykazuje działanie w podgrupie pacjentów podwójnie opornych na lenalidomid i bortezomib w badaniu I/II fazy, a bardzo najnowsze dane retrospektywne sugerują, że schematy zawierające bortezomib mogą być aktywne u pacjentów ze szpiczakiem opornym na lenalidomid. Nie ma zatwierdzonych opcji leczenia dla pacjentów podwójnie opornych na leczenie lenalidomidem i bortezomibem. Możliwe alternatywy terapeutyczne, takie jak karfilzomib i pomalidomid, są nadal w fazie badań klinicznych i jak dotąd żadne badania kliniczne nie są otwarte w Szwajcarii. Dlatego opcje leczenia pacjentów opornych na lenalidomid pozostają bardzo ograniczone.

Wyniki przedkliniczne w panelu linii komórek nowotworowych NCI60 pokazują, że inhibitory proteazy HIV, takie jak nelfinawir, wykazują szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego. Hamują proliferację 60 linii komórek nowotworowych pochodzących z dziewięciu różnych typów nowotworów. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami wykazującymi, że inhibitory proteazy HIV są skuteczne w innych chorobach, takich jak MM i mięsak Kaposiego. Nelfinawir indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez hamowanie degradacji proteasomów i szlaku PI3K/Akt. Dlatego dowody przedkliniczne podkreślają działanie nelfinawiru hamujące proteasom. Modulacja funkcji proteasomu jest racjonalnym podejściem do przezwyciężenia oporności na chemioterapię i uzyskania uwrażliwienia na chemioterapię, co sugeruje, że dodanie takiego środka do standardowego leczenia szpiczaka mogłoby przywrócić wrażliwość na standardową terapię.

Interwencja farmakologiczna ze szlakiem PI3K/Akt indukowała śmierć komórek w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego i próbkach guza pierwotnego. Hamowanie fosforylacji Akt przez peryfozynę wykazało znaczącą aktywność kliniczną i możliwą do opanowania toksyczność u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim w skojarzeniu z samym deksametazonem (≥MR (niewielka odpowiedź) 38%; SD (stabilizacja choroby) 47%) lub razem z zarówno lenalidomid, jak i deksametazon (≥PR (odpowiedź częściowa) 50%, MR 20%). Dane te sugerują ważną rolę szlaku Akt we wzroście złośliwym i przeżywalności komórek szpiczaka mnogiego również in vivo. Oczekuje się, że dodanie nelfinawiru do standardowego leczenia lenalidomidem/deksametazonem u pacjentów opornych na lenalidomid przywróci wrażliwość komórek szpiczaka na lenalidomid, działając poprzez hamowanie szlaku PI3K/Akt i modulację funkcji proteasomu.

Celem tego badania jest wykazanie bezpieczeństwa i aktywności połączenia lenalidomidu i deksametazonu z nelfinawirem u pacjentów z postępującym MM, u których terapia zawierająca lenalidomid zakończyła się niepowodzeniem.

Leczenie Nelfinawir:

Mesylan nelfinawiru (Viracept) jest inhibitorem proteazy HIV 1. Hamowanie tej proteazy wirusowej zapobiega rozszczepianiu poliprotein Gag i Gag-Pol, co prowadzi do powstania niedojrzałego, niezakaźnego wirusa. Właściwości farmakokinetyczne nelfinawiru oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV. Nie zaobserwowano istotnych różnic między obiema grupami. W Szwajcarii zarejestrowana dawka nelfinawiru do leczenia zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 1250 mg dwa razy na dobę lub 750 mg trzy razy na dobę (tid).

Stężenia w osoczu z badania farmakokinetycznego z udziałem 10 pacjentów zakażonych wirusem HIV po wielokrotnym podawaniu dawki 1250 mg dwa razy na dobę przez 28 dni wynosiły 4,0 mg/l (maksymalne stężenie w osoczu) i 2,2 mg/l/0,7 mg/l (najniższa poranna/wieczorna), odpowiednio. Maksymalne stężenia w osoczu wynosiły około 6 mikroM. Nelfinawir w surowicy wiąże się w znacznym stopniu z białkami (>98%). Pole pod krzywą (AUC) jest 1,5 razy większe przy schemacie dwa razy na dobę w porównaniu ze schematem trzy razy na dobę, bez znacząco podwyższonej toksyczności. Maksymalne stężenie nelfinawiru jest zwykle osiągane po 3 do 4 godzinach po podaniu z pokarmem. Efektywny okres półtrwania w osoczu krwi wynosi od 3 do 5 godzin. Nie badano farmakokinetyki nelfinawiru po podaniu wielu dawek u pacjentów zakażonych wirusem HIV z niewydolnością wątroby lub nerek.

Nelfinawir jest inhibitorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP2C19. Główny metabolit nelfinawiru (hydroksylowany metabolit nelfinawir M8) jest również aktywny przeciwko wirusowi HIV i krąży w osoczu w ilości około 30% obecnej ilości nelfinawiru.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) nie została jeszcze zdefiniowana. Trwa badanie mające na celu ustalenie odpowiedniej dawki dla monoterapii nelfinawirem u pacjentów z guzami litymi. Wstępne dane z tego badania wskazują, że nelfinawir jest dobrze tolerowany w dawce 2,5 razy (2 x 3125 mg/dobę) w stosunku do dawki zatwierdzonej przez Amerykańską Agencję ds. toksyczności. Najczęstszymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi stopnia 4 przy poziomie dawki (DL) 3125 mg dwa razy na dobę były zapalenie transamin, hiperglikemia i biegunka. AUC nelfinawiru w osoczu wykazywało plateau przy dawkach 1875 mg dwa razy na dobę.

Badanie fazy I nelfinawiru w tłuszczakomięsaku z maksymalnym DL wynoszącym 4250 mg dwa razy na dobę wykazało maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 6,3 mg/l. U jednego pacjenta wystąpiło przejściowe zapalenie trzustki stopnia 3. po jednym tygodniu stosowania nelfinawiru. Nie zaobserwowano żadnych innych DLT.

Niedawne badania tej dawki nelfinawiru w połączeniu z radioterapią i cotygodniową gemcytabiną (200-300 mg/m2) u pacjentów z rakiem trzustki nie spowodowały zwiększonej toksyczności w tym badaniu.

Główne działania niepożądane nelfinawiru to biegunka (>10%), wysypka, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych i zmniejszona morfologia krwi (1-10%) przy standardowym stężeniu terapeutycznym 1250 mg dwa razy na dobę.

Leczenie Lenalidomid:

Lenalidomid (Revlimid) jest pochodną talidomidu. Dokładny mechanizm działania tych leków immunomodulujących nie jest znany. Uważa się, że oprócz ingerencji w układ odpornościowy wpływają również na angiogenezę. Istnieje wiele mechanizmów działania, które można uprościć, organizując je jako mechanizmy działania in vitro i in vivo. In vitro lenalidomid wykazuje trzy główne działania: bezpośrednie działanie przeciwnowotworowe, hamowanie wsparcia mikrośrodowiska dla komórek nowotworowych oraz działanie immunomodulujące. In vivo lenalidomid indukuje apoptozę komórek nowotworowych bezpośrednio i pośrednio poprzez hamowanie podpory komórek zrębowych szpiku kostnego, działanie antyangiogenne i antyosteoklastogenne oraz działanie immunomodulujące. Lenalidomid ma szeroki zakres działań, które można wykorzystać do leczenia wielu nowotworów hematologicznych i litych.

Lenalidomid jest jednym z nowych leków stosowanych w leczeniu szpiczaka mnogiego. Jest to małocząsteczkowy analog talidomidu, który został pierwotnie znaleziony na podstawie jego zdolności do skutecznego hamowania produkcji czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α). Lenalidomid jest 50 000 razy silniejszy niż talidomid w hamowaniu TNF-α i ma mniej poważnych działań niepożądanych.

Najważniejszymi działaniami niepożądanymi lenalidomidu są choroba zakrzepowo-zatorowa i toksyczność hematologiczna. Najczęstsze działania niepożądane to neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zmęczenie, zaparcia, biegunka, astenia i wysypka. W przeciwieństwie do talidomidu, lenalidomid nie powoduje neuropatii. Hematotoksyczność zależy od dawki i można ją łatwo opanować poprzez zmniejszenie dawki.

Lenalidomid w połączeniu z deksametazonem to lek zatwierdzony przez Swissmedic dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię farmakologiczną. Skojarzenie lenalidomidu i deksametazonu w porównaniu z samym deksametazonem prowadziło do znacznej poprawy przeżycia wolnego od progresji choroby (mediana 11,1 vs. 4,6 miesiąca) i przeżycia całkowitego (mediana 38,0 vs. 31,6 miesięcy) u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem w dwóch międzynarodowych badaniach III fazy. Ponad 1/3 tych pacjentów była wcześniej leczona strukturalnie podobnym talidomidem.

Leczenie Deksametazon:

Deksametazon to glikokortykosteroid stosowany w leczeniu szpiczaka mnogiego, który zmniejsza aktywność układu odpornościowego poprzez przyłączanie się do receptorów w różnych typach komórek odpornościowych. W przypadku szpiczaka mnogiego deksametazon w dużych dawkach jest stosowany razem z chemioterapią w celu zwiększenia skuteczności chemioterapii i zmniejszenia niektórych skutków ubocznych leczenia raka, takich jak nudności i wymioty.

Wydaje się, że powoduje apoptozę. Oznacza to, że steroidy, takie jak deksametazon, mogą powodować niszczenie komórek szpiczaka. Zazwyczaj deksametazon podaje się z innymi lekami – takimi jak winkrystyna, doksorubicyna, talidomid lub lenalidomid – w leczeniu szpiczaka mnogiego. Stwierdzono, że steroidy mogą zwiększać zdolność środków chemioterapeutycznych i immunomodulujących, takich jak lenalidomid, do niszczenia komórek szpiczaka.